sábado, 26 de diciembre de 2009

Elogio del examen físico

La primera paciente tiene un cuadro febril desde hace 3 días. Los cultivos son negativos. Las tomografías computadas y las resonancias magnéticas no aportan datos relevantes. Los antitérmicos no sirven. Ya probamos un esquema antibióticos empírico, sin resultado. ¿Qué falta? Falta el examen físico, que descubre las típicas vesículas de disposición radicular, características del herpes zoster.
El dolor del segundo paciente es severo. Compromete la región isquiopubiana izquierda, no tiene irradiación radicular, pero alivia en decúbito dorsal. Los antiinflamatorios y los narcóticos débiles no lo calman. Se intentó con pregabalina: no dio resultado. ¿Qué falta? Falta palpar la zona isquiopubiana, que muestra un punto de dolor exquisito. Luego, las imágenes reconocerán una zona de osteolisis, secundaria a su neoplasia maligna pulmonar conocida.
La tercera paciente es una mujer que tiene tomografías normales, laboratorio en orden, y se interna para recibir su quimioterapia antitumoral por una neoplasia ginecológica. ¿Qué falta? Falta el examen físico, que descubrirá una recidiva en la cúpula vaginal, lo cual implica que la quimioterapia que recibe ha fracasado y se debe cambiar el tratamiento. Hay que darla de alta y suspender esa orden de quimioterapia (pidiendo las disculpas del caso, y avisándole al distinguido colega del "hallazgo").
Recurramos a los aforismos médicos: "una artralgia es una artritis sin examen físico", nos recuerda un antiguo texto de Reumatología (Mc Carthy DJ. Arthritis. Lea & Febiger. 1979). Los ejemplos podrían seguir. Todas son historias reales.
La tecnología diagnóstico-terapéutica es un conjunto de elementos de variada sofisticación, puestos al servicio del médico (el responsable último de orquestar el mejor uso de esas herramientas). ¿Hará falta repetir que esas herramientas no son sustituto del examen físico, de la escucha atenta ("pero Doctor, si Ud sabe que yo no tengo útero: me lo sacaron hace 15 años!"; "pero Doctor, mi hernia está del otro lado!" " le recuerdo que soy alérgica a la dipirona") y del contacto personal entre médico y paciente?
Cuando no dé más, cuando todos sus recursos hayan fallado... vuelva al examen físico. Quien no haya tenido esa experiencia, "que arroje la primera piedra". Quien no quiera tenerla, que se asegure de examinar a sus pacientes en forma completa.
Saludos,
Pedro Politi
Créditos: este artículo fue inspirado por la lectura de Verghese A, Horwitz R. In praise of the physical examination. BMJ 2009:

jueves, 17 de diciembre de 2009

El lenguaje de la Medicina, examinado por una escritora

Es muy interesante la lectura del libro "A la escucha del cuerpo. Puentes entre la salud y las palabras", de Ivonne Bordelois (Libros del Zorzal, Buenos Aires, 2009). La autora, doctorada en Lingüística en MIT (Instituto Massachussets de Tecnología, Boston, USA) y ex-docente de la Universidad de Utrecht (Holanda) aborda le lenguaje médico desde la filología, a la búsqueda de los orígenes de las palabras (y de los orígenes de sus significados). Este recorrido histórico depara muchas sorpresas: la Medicina está permeada de preconceptos, sesgos, posicionamientos francamente discriminatorios en su origen, y sigue la lista de defectos.

Si reconocemos que la Medicina es una actividad humana, inserta en un entorno social y cultural, estos "descubrimientos" no deberían sorprendernos. Pero si reflexionamos y reconocemos que algunas expresiones cotidianas en la jerga médica están impregnadas de discriminación y prejuicio, sería hora de "reflexionar sobre la práctica".

El mensaje de la autora es claro: el lenguaje médico está incluido en un "sistema que traba la comunicación plena". Y esa es la crítica más liviana. El segundo mensaje es que la palabra (y en especial, la palabra médica) tiene poder - tanto terapéutico como adverso. Por lo tanto, es una intervención médica que debe ser examinada. No es un elemento más de nuestro diario vivir; es un carril de vinculación, comunicación y encuentro (o desencuentro). Es placebo (de su raíz latina, complaceré) pero es también nocebo ("dañaré", en latín; o sea, la producción de un desenlace o efecto adverso).

Si sólo rescatáramos que nuestro lenguaje tiene profundas consecuencias sobre la subjetividad (psique, espíritu, funcionalidad) y sobre la corporeidad de nuestros pacientes (desencuentros, falta de adherencia a la terapia, depresión, angustia, complicaciones "tangibles" y pérdida de confianza y de esperanzas, entre otras), el libro ya habría cumplido largamente su objetivo.

Por otra parte, pongamos límites: justo es decir que no puede un examen lingüístico, analítico o histórico determinar que la práctica médica debe ser desechada "porque se comunica mal y con sesgos". La Medicina incluye el lenguaje verbal y el no-verbal (que el libro ni siquiera apunta a señalar), más la reflexión profesional experta, la síntesis sobre un conjunto de síntomas y signos y resultados de estudios complementarios, la agudeza diagnóstica, la prudencia y sabiduría terapéuticas, y los elevados artes: de escuchar, acompañar, consolar, alentar y orientar - entre otros. En algunos pasajes hay un tufillo de "yo les voy a decir, Doctores, cómo tienen que trabajar". Son ésos los (pocos) puntos bien débiles del libro. Porque a decir verdad, prefiero una admonición de Dr House, quien (en la ficción), es médico. Y se hace cargo (en la ficción).

Pero en general, es un libro excelente y muy recomendable. Aquellos/as que hayan frecuentado las humanidades y el latín (o el griego) en sus años formativos, probablemente se verán tentados a leer rápido y oblicuamente algunas parrafadas, que les resultarán obvias. De todos modos, un libro entrañable, escrito con amor, y desde una óptica que busca iluminar.

Cordiales saludos,
Pedro Politi

sábado, 12 de diciembre de 2009

Terapia de reemplazo hormonal: demasiado riesgo

La Medicina sí que tiene muchas explicaciones que dar a las mujeres: durante décadas, abrazamos, impulsamos y recomendamos la "terapia de reemplazo hormonal" para la menopausia, basados en evidencia que actualmente se ha escurrido como arena entre los dedos. Ensayos clínicos muy sólidos y confiables vienen dando por tierra con los argumentos convencionales para recomendar esa terapia.

De hecho, las prescripciones de los productos farmacéuticos (estrógenos conjugados, estrógenos combinados con progestágenos y "estrógenos disfrazados") vienen cayendo fuertemente en Europa y en Norteamérica.

¿Cuál es el balance riesgo/ beneficio? En resumen, que si bien la terapia de reemplazo hormonal es efectiva para controlar las tuforadas, mejorar la lubricación vaginal y prevenir la resorción ósea, estos beneficios se logran a expensas de riesgos de eventos graves: tromboembolismo venoso, agravamiento de insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial, eventos coronarios, y carcinogénesis endometrial y mamaria. Por otra parte, algunos de los beneficios que se especuló podrían derivarse del "reemplazo hormonal" simplemente no se han materializado en los ensayos clínicos: no ha habido beneficios cognitivos ni otros.

Antes de pasar a revisar brevemente la evidencia clínica, permítaseme clarificar qué entiendo por "estrógenos disfrazados": me refiero a la tibolona, un estrógeno sintético, cuyo nombre genérico real es noretindrona. Si se utilizara este último nombre, caería por tierra la estrategia promocional que intentó posicionar el producto casi como "no-realmente-un-estrógeno" en la mente de no pocos ginecólogos.
En la página web http://www.cancerteam.com.ar/ presento unas diapositivas sobre los ensayos clínicos más relevantes sobre la terapia de reemplazo hormonal. Por motivos de espacio, derivo a los/as lectores/as al link: http://www.cancerteam.com.ar/diapo2007/TRH%20en%20ca%20ginecol%20Valdivia%2007.ppt
Básicamente, el ensayo WHI (Women´s Health Initiative), financiado por los Institutos Nacionales de la Salud de USA, enroló unas 16.600 mujeres menopáusicas, y las asignó al azar a recibir estrógenos equinos conjugados (0.625 mg) + acetato de medroxiprogesterona 10 mg - la formulación en venta en la Argentina, USA y Europa, y para abreviar: EP - o bien placebo, y reportó los resultados luego de un seguimiento mediano de 5.2 años. En resumen, la terapia hormonal aumentó significativamente (25-40%) el riesgo de desarrollar cáncer mamario, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular; más que duplicó el riesgo de embolia pulmonar, y redujo en 35% el riesgo de fractura de cadera. No hubo impacto sobre la mortalidad. JAMA 2002; 288: 321; segunda publicación: JAMA 2004; 291:1701, a 7 años de seguimiento.
Un ensayo aleatorizado de menor tamaño, denominado HERS, asignó a unas 2.700 mujeres menopáusicas, con útero (no-histerectomizadas) y con enfermedad coronaria estable, a recibir EP o placebo. Con un seguimiento mediano de 4 años, mostró mejoría en el perfil lipídico, pero sin impacto en el riesgo de infarto de miocardio, a expensas de casi triplicar la incidencia de tromboembolismo venoso (RR: 2.89; en JAMA 1998; 280: 605).
Un ensayo observacional, el Million Women Study, reclutó poco más que ese número de mujeres menopáusicas en Gran Bretaña, y calculó el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama entre usuarias versus no usuarias de terapia hormonal: hubo un aumento del rango de 40-45% en la incidencia de cáncer de mama invasor, con estrógenos conjugados solos, o combinados con progestágenos, o bien con tibolona.
Todos estos datos no deben quedar "bien guardados": deben ser expuestos.
Críticas siempre hay, y varias son bienvenidas. La International Menopause Society critica que la edad mediana de las mujeres enroladas en el WHI fue de 63 años, y para el HERS, 65 años (no la típica mujer de 50-52 con tuforadas que viene a la consulta en Buenos Aires), y de ahí en más. Claro, si tanto problema hay... ¿por qué no hacen un nuevo ensayo? La respuesta es: porque no encontrarían voluntarias - ni voluntarios médicos que tomaran el riesgo de recomendar tal intervención a sus pacientes.
Nos quedamos con que no deberíamos usar terapia de reemplazo hormonal en la menopausia, salvo que las tuforadas fueran insoportables y no hubiese otra medida efectiva (consulte a su médico, y ruegue que esté muy bien informado y formado: es decir, busque un médico con perfil académico que se mantenga al día). Y si se llegara a usar, por el menor tiempo posible.
Otra visión, con un abordaje periodístico, en The New York Times:
http://www.nytimes.com/2009/12/13/business/13drug.html?_r=1&scp=2&sq=menopause&st=nyt Allí se acusa directamente a un laboratorio de utilizar pautas de publicidad con información sesgada, directamente a las consumidoras. Recordemos que este tipo de publicidad se halla prohibida en nuestro país, a partir de la ley Oñativia (ley 16.463, art 19) de 1964, y que ese artículo sigue en vigencia, a pesar de la inoperancia de la agencia regulatoria para controlar los contenidos.
Saludos,
Pedro Politi

martes, 1 de diciembre de 2009

Hoy puede ser un gran día: análisis molecular en el hospital público

http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=139186

Los Dres Jorge Benetucci y Juan Garberi ponen en marcha un secuenciador en el hospital público. Ahora se podrá seleccionar la terapia antiretroviral adecuada, con la información genético-molecular adecuada.

Hoy puede ser un gran día!
No más terapia empírica - habiendo herramientas que revelen si se hallan genes determinantes de resistencia o de respuesta a X, Y o J drogas antiretrovirales.

Mi reconocimiento a dos "viejos luchadores" del sistema público.

Saludos,
Pedro Politi

domingo, 29 de noviembre de 2009

Sibutramina: riesgo cardiovascular serio

La FDA inició un análisis del riesgo cardiovascular asociado al uso de sibutramina.
Link: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm191650.htm

Este fármaco, que incrementa la concentración de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica al inhibir su recaptación neuronal, es utilizado muy ampliamente en la Argentina, precisamente en pacientes que por su obesidad o sobrepeso se hallan en alto riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares. Justamente, ese desenlace a evitar se hace más probable, más rápidamente, si se utiliza sibutramina.

La sibutramina no es un fármaco inocente. Exhibe numerosas interacciones contraindicadas ("no-no"): con los IMAO, con los inhibidores de recaptación de serotonina, con tramadol, y con antidepresivos tricíclicos.

En Italia, el fármaco estuvo temporariamente retirado del mercado, particularmente luego de reportes de farmacovigilancia que sugerían elevación peligrosa de las cifras tensionales, así como taquicardia y complicaciones cardiovasculares graves asociadas a su empleo ( http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1020-49892002000700011). Ahora, la FDA comunica oficialmente su preocupación, de cara a una reunión de expertos, para la toma de decisión.

Una "droga puaj", sin lugar a dudas.
La forma más fisiológica y segura de reducir el alto riesgo cardiovascular vinculado al sobrepeso y a la obesidad es la adopción de estilos de vida saludables - bajo supervisión profesional experta. ¿Cómo puede ser que se nos escape un principio tan fundamental?

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

martes, 10 de noviembre de 2009

Fármacos y suplementos dietarios: interacciones peligrosas

"De eso, tome lo que quiera: no puede hacerle daño porque es natural". Lo han dicho muchos pacientes, y lamentablemente, muchos médicos.

Los suplementos dietarios representan una amplia y heterogénea categoría de productos, claramente sub-estudiados en su eficacia y seguridad, que han sido introducidos en el mercado a partir de regulaciones iniciadas en el Congreso de los EEUU. La Dietary Supplement Health Education Act (DSHEA), de 1994, ordena a la FDA registrar estos productos y garantizar su seguridad, pero no le confiere potestad regulatoria para exigirles prueba fehaciente (ensayos clínicos) de eficacia ni de seguridad. Para más detalles: http://www.fda.gov/food/DietarySupplements/default.htm
Qué puede hacer la FDA? Controlar que el etiquetado no tenga "health claims", es decir, afirmaciones ("reclamos publicitarios") en que se pretenda adjudicar al suplemento ningún rol beneficioso para la salud, porque en ese caso, la FDA citaría al productor y le exigiría "mostrar la evidencia (ensayos clínicos)" e iniciar un largo proceso de registro. Y además, multaría al productor y lo obligaría a publicar publicidad correctiva. Lex, dura lex.
Por lo tanto, qué puede figurar en el etiquetado y prospecto de un suplemento dietario? Frases como "aporta zirconio" (¿qué hacemos con eso?) o "para la próstata" (¿para qué sector de ella, o para qué función?), o "provee 100% del requerimiento diario de calcio y molibdeno" (ah, caramba!). Pero lo que se dice información que oriente al consumidor, nada.

Más lamentablemente aún, nuestro país, que abdicó de su soberanía sanitaria con el decreto presidencial 150 del año 1992 (en que se reformó extensamente el mecanismo regulatorio para la aprobación de nuevos fármacos, para meses después, con todo el marco regulatorio fijado, establecer una nueva agencia regulatoria: la ANMAT, por decreto muy posterior: 1490/92, y cargarle la tarea de "sacar pecho y adecentar el local").

A falta de mejor herramienta legal, las disposiciones de ANMAT sobre suplementos dietarios citan el decreto 1490/92 y otro más reciente, en que se nombró al nuevo interventor (¿por qué sigue intervenida la ANMAT, desde hace tantos años?). En otras palabras, una cierta oquedad legal en lo referente a estos productos, muchos de los cuales terminan siendo aprobados como "medicamentos" (ejemplo: hipérico o hierba de San Juan, aprobado como... antidepresivo). Un dramático ascenso de status.

Para dispensar algunas (no todas) inacciones de ANMAT, cabe reconocer que el problema no es tan simple: se requiere comenzar por el principio. Ya que muchos de los suplementos dietarios son de origen vegetal ("hierbas"), el control de calidad requiere corroborar que se los extrae de una planta cuya identificación se haga fehacientemente, por expertos botánicos o agrónomos. Entonces, quizás no todo el "aloe vera" que se expende sea verdaderamente Aloe vera, ni todo el "ginseng rojo coreano" sea verdaderamente ginseng... Mal comienzo.

El caso particular del hipérico merece mención. En tanto que el público en general, y muy lamentablemente, muchos médicos, ignoren los riesgos conocidos y publicados, habrá quien sufra en su salud, o llegue a pagar con su vida el desconocimiento - y el efecto del marketing y la pobre regulación.
Es que el hipérico tiene poderoso efecto inductor enzimático, en especial sobre las enzimas metabolizadoras CYP 3 A 4 del intestino y del hígado, y puede promover inducción enzimática y niveles plasmáticos menores - subterapéuticos - de drogas usadas para tratar enfermedades serias, como la infección por VIH.
Se ha publicado la reducción de niveles plasmáticos de indinavir por uso concomitante con hipérico, en más de 50% de decremento del área bajo la curva C x t. (Piscitelli et al. Lancet 2005; puede descargarse como PDF desde www.googlescholar.com, buscando "indinavir St John's wart interaction").
También, pero en reportes de casuística, se observó interacción del mismo tipo entre hipérico y ciclosporina (Barone GW et al. Ann Pharmacother 2000; 34: 1013).

Tal nivel de modificación de la exposición sistémica de drogas como el indinavir, la ciclosporina y la nevirapina generan mucha preocupación por las consecuencias del potencial fracaso terapéutico en esas difíciles situaciones clínicas.

Dos interesantes revisiones pueden obtenerse online (como resumen):
Shord S. Integr Cancer Ther 2009; 8: 206,
Boullata J. Nutr Clin Pract 2005; 20:33

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi


lunes, 9 de noviembre de 2009

Salud-mercado y medicamento: respuestas adaptativas de la oferta y la demanda

"Corren tiempos fabulosos. Tiempos para equilibristas", canta Joan Manuel Serrat. Equilibristas, verdaderamente, son los pacientes - y sus médicos. ¿Cómo guiamos a nuestros pacientes más vulnerables, aquéllos que no pueden acceder económicamente a los medicamentos?

En primer lugar, nos aseguramos que esos medicamentos estén correctamente indicados: que sean necesarios y que su uso en ese paciente sea seguro.

En segundo lugar, no hace falta estar desocupado o ser indigente para encontrar barreras en el acceso a los medicamentos, en la Argentina. Pensemos en el ingreso mensual de un jubilado o pensionado. Pensemos en quien trabaja en el sistema informal ("en negro"), sin obra social ni otros derechos.

Los hospitales públicos muestran duramente esas caras y esas historias que conmueven. Recordemos que mientras está internado, un paciente tiene derecho a que sea cubierta toda la medicación al 100%. Pero al irse de alta, o al ser paciente ambulatorio, deberá abonar el 60% de un precio de lista que sube siempre, sin ningún mecanismo de seguimiento, y por supuesto, sin contralor.

Volvamos al actual modelo de "salud-mercado" (por oposición al "modelo sanitario": a cada uno según su necesidad médica). En el primero, rige libremente la ley de oferta y demanda. ¿Libremente? Pensemos de nuevo: la asimetría de información, de poder, y de recursos es enorme, y favorece a la oferta (los laboratorios). La oferta está concentrada (los diez laboratorios de más venta representan más del 50% del mercado, aproximadamente, según los años), y en buena parte, la asignación "libre" de precios encaja perfectamente con un modelo cartelizado (es decir, la competencia no funciona para regular a la baja los precios, sino para mantenerlos elevados, más allá de consideraciones clásicas como "etapa en el ciclo de vida del producto" y otras).
"La oferta" es poderosa: accede a publicidad en medios masivos para promover sus productos (especialmente, los de venta libre, e indirectamente, algunos de venta bajo receta, bajo la cubierta de "educar al público": "muchos hombres sufren andropausia y no lo saben"; "la osteoporosis acecha"...). La oferta presiona al sistema de la "seguridad social" (ah, esos nombres que han perdido todo significado). Algunos de los mecanismos que utiliza "la oferta" para mejorar sus márgenes: reducción del tamaño de envases (de 30 comprimidos, se pasa a 28, 14, 8, etc) con mantenimiento o elevación del precio; introducción de productos completamente innovadores o "nueva entidad molecular", "primero en su clase" (éste es un mecanismo infrecuente: no hay tales hallazgos todos los días); modificaciones menores en la estructura química, que den origen a un fármaco relacionado con el "líder": eso es llamado un "me too" ("yo también), y a veces brinda ventajas ("una sola toma diaria", menos interacciones, mejor perfil de seguridad)... y a veces no. A veces, el gran mérito de un "me too" es... "que es nuestro", que representa el intento de un laboratorio de competir por "la torta" de venta de una clase terapética (antidepresivos, hipocolesterolemiantes, antagonistas de angiotensina II, etc). Otra estrategia es la política de "descuentos" en que se busca "fidelizar la demanda con la marca", o la entrega de "24 envases al precio de 18", con una cierta dosis de compleja evaluación en cuanto a lo impositivo y a los registros de tenencia en farmacia, que dejo para otra ocasión.

La "demanda" tiene muchos actores: el médico, que prescribe, el paciente que compra y paga lo que se le indica ("el que elige no paga, y el que paga no elige", sintetizó el Senador J. Kefauver en los sesenta, en EEUU), y el omnipresente "tercer pagador", que todo lo observa (las recetas son microfilmadas y su contenido se compra y vende en bases de datos de consumo farmacéutico) y que "algo paga", según los casos. Como en todo "sistema biológico", la demanda generalmente no asiste impávida a las iniciativas de la oferta: sólo elige sus respuestas en un marco acotado, y con estrategias generalmente dirigidas al eslabón más débil de la cadena: "contra quien no tiene portaaviones", para decirlo socarronamente; contra el menos poderoso, a quien el tiempo, la enfermedad y la perspectiva de la muerte ya tienen muy presionado: el paciente.

Básicamente, la demanda (sector tercer pagador) elige a veces racionar la cobertura, en formas muchas veces ilegales: denegación de acceso a tratamientos médicamente indicados. Para eso organiza comités, auditorías post-hoc o previas a la entrega del medicamento, o restringe el universo de productos a cubrir mediante un listado (formulario o "vademecum" en su otra acepción: listado) que suele ser taxativo: lo que no figura allí, no se cubre. Nótese que "ya está todo pago", porque la "seguridad social" se financia mensualmente por un descuento en los salarios y las jubilaciones, más una contribución patronal. Entonces, concluyamos que la "seguridad social" es un "sistema de medicina prepaga". ¡Y vaya que está pre-paga!

¿Y a quiénes pertenecen los dineros que ingresan a la "seguridad social"? ¡A los trabajadores! Son ellos quienes apartan de su salario una porción, para cubrir solidariamente a quien pasa por "un día difícil" en su salud. Entonces... ¿por qué motivo uno de los principales operadores de la "seguridad social" (el PAMI) totaliza más del 75% de su historia bajo intervención del Poder Ejecutivo?
Sigamos la ruta del dinero: se efectúa el descuento a los trabajadores (más la "contribución" patronal) y eso va a... a la ANSES - organismo del gobierno - la que a su vez dirige una parte a la SSS, Superintendencia de Servicios de Salud, que a su vez distribuye a las obras sociales. Si no recuerdo mal, la ANSES distribuye directamente al PAMI.

En resumen, todo funciona como un "sistema biológico": altamente adaptativo, para cada acción hay una reacción (sea con "inducción enzimática" o con "modulación alostérica", o "down-regulation").

De nuevo: ¿cómo guiamos a los más vulnerables de nuestros pacientes a través de la "selva" de la ... "seguridad social", de modo que accedan a los medicamentos que legítimamente necesitan?
No hay más remedio: los médicos debemos involucrarnos, en pos del bienestar de nuestros pacientes - y de todos los pacientes:
- Debemos conocer mínimamente los mecanismos de cobertura de las obras sociales, prepagas y del Estado: los rudimentos de la legislación - a los fines de la cobertura, al menos - y los procedimientos, tanto de rutina como "de excepción" (tan poco excepcionales hoy, porque lo excepcional es que cubran a un paciente lo que necesita, sin mayor escándalo ni drama).
- Debemos conocer las escalas de descuento (ej, del PAMI, de IOMA), pero no de memoria, sino en base a la práctica: cualquier Manual Farmacéutico informa si el producto tiene descuento por estos sistemas, y cuánto. A la larga, podríamos reflexionar si adecuar (o no) nuestro patrón prescriptivo a lo que esté mejor cubierto (si encaja con las necesidades del paciente).
- Debemos conocer cómo reclamar efectivamente, y por qué vía: administrativa o mediante recursos de amparo (medida cautelar), que - si el Juez quiere - puede salir firmada "en horas"... o en días, o...
- Debemos sacar nuestra cabeza de la arena: "el tiempo pasa, nos vamos poniendo viejos". Y los pacientes sufren y mueren.

"Te quiero en mi paraíso, es decir que en mi país, la gente viva feliz, aunque no tenga permiso". Mario Benedetti, ¡cuán agradecidos te estamos!

"Corren tiempos fabulosos"... con los jóvenes estudiantes y médicos que veo a diario, estoy seguro que lo serán, y en breve, pero no "para los de siempre, para los mismos de siempre". Tengo mis esperanzas en ellos y ellas - y en todos los "mayores", curtidos y experimentados (profesionales o no), que sin duda estarán dispuestos a orientarlos y darles aliento y apoyo.

Sinceramente,
Pedro Politi

miércoles, 4 de noviembre de 2009

Vademecums: ¿herramienta útil o sólo marketing?

El bolsillo del guardapolvo médico es una maravilla: lapiceras, recetarios, formularios, martillo de reflejos, oftalmoscopio, resultados de laboratorio... hay de todo. Un ocupante frecuente de ese bolsillo es el "vademecum" (sea en versión en papel, o más modernamente, en dispositivos como la Palm o similares).

¿Qué representa el vademecum? Básicamente, uno espera información sobre los medicamentos disponibles. Como expectativa de mínima: presentaciones, formulaciones ("habrá en jarabe?" "hay inyectable intravenoso?"), nombre genérico y de marca, orientación posológica (dosis habituales y máximas; intervalo entre dosis; terapia inicial y de mantenimiento) e indicaciones y contraindicaciones. Sería muy deseable contar con información sobre incompatibilidades, interacciones riesgosas, asociaciones contraindicadas, y un recordatorio sobre las dosis máximas recomendadas, y si el fármaco se metaboliza (via microsomal - y por qué CYP - u otra), si hay tests mandatorios antes de su uso (en particular, farmacogenéticos), recomendaciones de seguridad, información sobre riesgo fetal y en lactancia, ajuste posológico en ancianos u otros subgrupos poblacionales especiales, más la información sobre el perfil de efectos adversos, estratificados por frecuencia y/o por gravedad, con las contramedidas recomendadas.

"Probablemente estoy pidiendo demasiado" (cito la canción de Maná).

La realidad muestra que muchos vademecums son emprendimientos comerciales de índole editorial y de publicidad, los cuales, sometidos a una serie de presiones, y con el imperativo de la ganancia operativa, no pueden/ no saben / no quieren tomar la decisión dura: que la adecuada información al profesional esté por encima de las consideraciones comerciales y de venta. ¿Es posible que la empresa subsista en estas condiciones tan independientes? Depende...
Pero es claro que hay casos en que, para decirlo en las palabras de Serrat, el esfuerzo editorial e informativo "vence la tentación - comercial - sucumbiendo de lleno en sus brazos" (el agregado en letra itálica es mío). Muchos vademecums representan intentos desesperados de recaudar en publicidad, pagada por los laboratorios. Y no tienen forma de ser independientes.

La consecuencia: amplios espacios y páginas dedicadas a una alabanza acrítica de un "producto puaj" o de eficacia dudosa - de un laboratorio que "paga bien" - y "dos líneas" de un producto esencial ("una droga 10" o "una droga 100", en el lenguaje personal, que significa uno de los 10 o 100 productos más valiosos o de uso más frecuente en la práctica profesional - variable según quién sea el profesional y a qué se dedique). Esto es intolerable.

Sólo deberían figurar las indicaciones aprobadas por ANMAT ("gran valor!") y por la FDA y por la EMEA. Se podría indicar con una inicial (A, F, E) qué agencia regulatoria aprobó qué indicación. Definitivamente, no debería alentarse al uso fuera de aprobación ("off label", fuera del etiquetado aprobado).

De ningún modo debería figurar la expresión "producto generalmente bien tolerado". Y se echaría a la basura todo vademecum que incluyese la expresión "efectos adversos: a dosis usuales no presenta".

Lo más grave es que en particular los médicos jóvenes tienen más probabilidad de utilizarlos sin caer en la cuenta que son manipulados. Esa manipulación rinde frutos, porque en el cerebro médico "se pegan" ciertas marcas, y cierta publicidad llamativa - sea directa o encubierta.

Es por eso que ha llegado la hora (siempre fue "la hora", pero ahora debemos reclamarlo) que los vademecums sean sometidos a un riguroso análisis crítico por la autoridad regulatoria nacional - ANMAT - salvo que ésta quiera también abdicar de esa tarea, como lo ha hecho con tantas otras de sus responsabilidades, a lo largo de su vida institucional.

Un ejemplo es el vademecum estadounidense Physician Desk Reference: básicamente, copia el prospecto aprobado por la FDA para cada producto. Esto nos remite nuevamente a la autoridad regulatoria: si los prospectos en la Argentina son materia risible en numerosos casos - por falta de un "Piaget educador" - la ANMAT - que no deje que "las criaturas" - los laboratorios - escriban cualquier cosa en sus prospectos, nada se ganaría con copiar tales prospectos literalmente.

Entonces: prospectos auditados, y vademecums auditados.

Declaro que participo en la redacción de una sección (Oncología) en un vademecum comercialmente disponible en la Argentina, así que me caben las generalidades: éste es un artículo escrito "con conflicto de interés" - me interesa que mejore, y muchísimo, la calidad de los vademecums en particular, y de toda la información y publicidad sobre medicamentos,en general, tanto al público como a los profesionales.

lunes, 2 de noviembre de 2009

Conferencia de la Dra. Barré-Sinoussi, Premio Nobel de Medicina

Hoy tuvo lugar la conferencia de la Dra Françoise Barré-Sinoussi, laureada con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, en el aula magna de la Facultad de Medicina, UBA.

La Dra Barré-Sinoussi compartió el Premio Nobel con el Dr. Montagner, por el descubrimiento del virus VIH (HIV) como agente etiológico del SIDA.

En lenguaje simple, la ilustre visitante subrayó varios puntos que pueden quedar como enseñanzas importantísimas:
- El equipo de investigación de laboratorio respondió a las inquietudes planteadas por los clínicos a cargo de pacientes. Estos clínicos preguntaban - a comienzos de la década de los ochenta - si la causa de los signos y síntomas de esa "misteriosa enfermedad", el SIDA, sería un retrovirus. Años antes, el Dr. Robert Gallo y su equipo en EEUU habían descripto al menos dos otros retrovirus, citotóxicos para linfocitos T CD4. Y esta "misteriosa enfermedad" se asociaba con una marcada depleción de estos linfocitos. La pregunta era muy razonable.

- Posiblemente a instancias de la Dra, se tomó una temprana: no dejarse limitar en el abordaje inicial. Así, rechazó de plano la opción más simple propuesta ("preguntarle a Robert Gallo") o siquiera restringir su horizonte intelectual a que se tratase de uno de los retrovirus conocidos. "Puede ser cualquier virus. Arrancamos de cero" fue su posición científica.

- Al proponérsele un experimento, la Dra Barré-Sinoussi supo pensar "mecanísticamente": en forma muy inteligente, rechazó comenzar por análisis de la sangre de pacientes con SIDA, "porque estos pacientes ya tenían muy pocos linfocitos T CD4, y por tanto, ¿cómo haríamos para recuperar un virus de los linfocitos, si quedaban tan pocos?". La Dra y el equipo se preguntaron si no habría etapas clínicas más precoces donde rastrear el hipotético virus. La respuesta, afirmativa, fue que habría que ir a buscarlo a los ganglios de pacientes con la entonces llamada "linfadenopatía" asociada. Eso implicaba una biopsia quirúrgica de un ganglio linfático. Se le explicó el plan a un paciente, quien aceptó. El rol de los pacientes queda clarísimo, y reconocido, en aras de un objetivo muy altruista. Fue esa decisión (ir a biopsiar un ganglio, y cultivar para virus, e identificar actividad de transcriptasa reversa) lo que permitió afirmar la hipótesis de etiopatogenia viral. El virus identificado no era ni el HTLV-I ni el HTLV-II descubiertos por Gallo y colaboradores (para eso, ahí sí, pidieron los anticuerpos diagnósticos). Lo denominaron, inicialmente, LAV : virus asociado a linfadenopatía - que en ese entonces era un "síndrome clínico asociado", una etapa evolutiva posible antes de pasar al SIDA - definido entonces en forma clínica y empírica, sin serología (que no había).

- La Dra Barré-Sinoussi explicó la responsabilidad de los científicos investigadores, clínicos, funcionarios, políticos, activistas - en fin, de la comunidad toda - en la puesta en marcha de estos proyectos. Aquí, en nuestro país, un proyecto así de ambicioso no sería posible, dada la decisión política de hundir a la Salud. El reciente recorte presupuestario nacional (en un monto cercano al dedicado a la televisación del fútbol), y el estado de desamparo de la atención de la Salud en diversas regiones del país así lo demuestra. Son décadas de destrucción.

Hoy, funcionarios de la UBA y otros se han reunido en el Aula Magna de la Facultad. En el estrado, o "en primera fila" han aplaudido. Muy poco hacen muchos, más allá de "estar en la foto".

Es nuestra responsabilidad insistir para lograr respuestas y soluciones. Ahora. No mañana; ahora.

O seguiremos viendo pasar la nave.

Cordialmente,
Pedro Politi

sábado, 31 de octubre de 2009

Juramento médico

En esta oportunidad, espero que los links a excelentes artículos sirvan para dar marco a una reflexión y a un debate: ¿a qué nos comprometemos cuando recitamos el Juramento Médico?

El editorial del Dr Howard Markel, en NEJM, hace un poco de historia y nos ubica en las transiciones y cambios que el texto y su contexto han sufrido, y qué persiste como núcleo: http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/20/2026

La Dra Susana Etchegoyen nos "refresca la memoria" y nos confronta. Traza "una línea en la arena", y pregunta dónde elegimos estar: http://www.cancerteam.com.ar/etch010.html

En tercer lugar, la Lic Diana Braceras nos muestra violaciones sistemáticas de la ética de compromiso con el paciente, a través de la popularizada "ley de la mordaza": el "acuerdo" o "pacto" entre una institución y el médico-devenido-empleado, por el cual éste se compromete a ni siquiera mencionar al paciente que existirían otros métodos diagnósticos o terapéuticos para su enfermedad (adivinaste? otros métodos, más caros, que "el sistema no cubre"):
http://www.cancerteam.com.ar/brac058.html

Es tiempo de mirarnos al espejo, y preguntarnos si "estamos lejos de casa". Es tiempo de cambiar, y de resistir. Por ese juramento, por nosotros, por nuestros pacientes.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

viernes, 30 de octubre de 2009

Interacción fármaco-alimento

"¿Lo tomo con, o lejos de las comidas, Doctor?". Esta pregunta, formulada con toda inocencia y con todo derecho por los pacientes, es (en mi opinión) una de las menos escuchadas por nosotros, los médicos. ¿Por qué? Sospecho que es porque... no sabemos la respuesta correcta, o no podemos fundamentarla con evidencia científica.

Es muy extendida la (errónea) percepción de irrelevancia clínica de las interacciones fármaco-alimento, o fármaco-nutriente, denominación más usada en la Escuela de Nutrición de la UBA.

Propongo que pasemos revista a algunas interacciones relevantes. Agradezco a la Prof. Dra. Dora Isolabella, a cargo de la materia en la Licenciatura en Nutrición (UBA), por las sugerencias que siguen:

1. Medicamentos y volumen de agua ingerido.
Son varios los fármacos que requieren un buen volumen de líquido (tentativa y empíricamente, unos 200 ml de agua) para no quedar "atascados" en el esófago. El mejor ejemplo lo constituyen los bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, etc), capaces de generar severa esofagitis, por su efecto irritante local. Del mismo modo, se desaconseja masticar estos medicamentos, y de ninguna manera disolverlos en la boca: son irritantes.

2. Medicamentos y lácteos o alcalinos.
El ejemplo clásico posiblemente sea obsoleto: tetraciclinas "antiguas" (oxitetraciclina, demetilclortetraciclina, etc) y lácteos son incompatibles, y se genera un precipitado, con lo que se compromete la biodisponibilidad y la eficacia.

Más relevante para la práctica actual, cualquier bisfosfonato oral presenta incompatibilidad físico-química con alimentos y bebidas que contengan calcio (formación de un complejo insoluble).

Por un mecanismo diferente: El omeprazol y fármacos relacionados pierden actividad si se eleva el pH gástrico con antiácidos, lácteos (y con antagonistas H2 también).

3. Medicamentos y jugos de frutas.
Esta importante interacción fue descubierta en una serie de estudios clínicos para optimizar la biodisponibilidad (BD)de una formulación del bloqueante cálcico felodipina (cuya BD oral se halla en el rango 15-30%). Se decidió administrar el fármaco con agua, y en otro grupo, con jugo concentrado de pomelo. Este último grupo mostró un marcado incremento de la BD. Luego se supo que compuestos flavonoides presentes en el jugo de pomelo (y otros, relacionados, en la naranja de la variedad denominada Sevilla) son poderosos inactivadores del mecanismo transportador transmembrana P 170 ("glicoproteína P", codificada por el gen MDR1) en el intestino, y además, inactivan las enzimas microsomales CYP 3 A4, tanto en la pared intestinal como en el hepatocito. Así , la exposición sistémica, o el área bajo la curva de concentración plasmática x tiempo se incrementa marcadamente. Esta interacción podría ser más relevante con fármacos que poseen una BD modesta o baja. Por el contrario, fármacos con BD superior al 90% tendrían poco margen para incrementar su BD.

4. "Sindrome del queso". Peligro con los inhibidores de la MAO (iMAO).
Si bien esta interacción "es un clásico" de la docencia en Farmacología, muchos olvidan que el antibiótico linezolid tiene actividad de iMAO, y que la isoniacida también exhibe esta propiedad. La ingestión de alimentos ricos en tiramina (amina adrenérgica que puede desplazar catecolamina vesicular) en pacientes tratados con iMAO puede generar emergencias hipertensivas, con peligro de accidente vásculo-encefálico, evento coronario agudo, o eventualmente, la muerte. Debemos recordar qué fármacos en uso son iMAO.

Hasta aquí, lo básico.
Continuaremos.

Saludos cordiales,
Pedro Politi

sábado, 17 de octubre de 2009

Doce años de exclusividad para agentes biológicos: ¿nueva ley?

Un proyecto de ley con posibilidades de ser aprobado en el Congreso de los EEUU podría cambiar radicalmente las perspectivas de los laboratorios de biotecnología (especialmente, de los grandes laboratorios). En efecto, el proyecto busca extender a 12 años post-aprobación regulatoria el período de exclusividad en la comercialización para los nuevos medicamentos del área biotecnológica: los agentes biológicos. Este grupo, dominado por los anticuerpos monoclonales, es considerado de alta inversión y alta innovación. En contraste, la situación actual para todos los fármacos (sean biológicos o no) es de veinte años de validez desde el otorgamiento de la patente, a lo cual se debe descontar los años que toma el desarrollo preclínico, la investigación clínica (fases I, II y III) y el período de revisión regulatoria, que suele ser de unos 12 meses (entre 6 y 18, generalmente, dependiendo de si hay objeciones importantes en lo referente a eficacia o seguridad). En resumen, el laboratorio innovador podía contar con cinco a siete años de exclusividad post-aprobación de un producto del tipo "primero en su clase" (para un producto resultado de leve modificación de la estructura química - un "me too", "yo también" - el desarrollo y la evaluación serían más rápidos, y por tanto, mayor el período de exclusividad a usufructuar.
Hasta el momento, la ley autoriza a presentar ante la FDA toda la documentación necesaria para solicitar aprobación de un producto genérico, desde un año antes de la fecha de expiración de la patente del original, de modo que a la expiración de la exclusividad, si todo funciona bien, la FDA estaría en condiciones de aprobar el genérico.
Sin embargo, la ley también autorizaba al laboratorio propietario de la exclusividad a litigar si creía que su patente estaba siendo vulnerada, y permitía además extender la exclusividad por 30 meses ante la sola iniciación del recurso judicial. Así florecieron juicios de dudosa justificación técnica, y al menos un laboratorio intentó utilizar este recurso dos veces con el mismo fármaco, en la esperanza de ganar 60 meses de "congelamiento" de la competencia. Tuvo que actuar la SEC (Securities and Exchange Commission) para destrabar el asunto, argumentando que eso era "injusto para el mercado de inversiones".
El nuevo proyecto privilegia a un sector innovador de la industria farmacéutica (el que se dedica a agentes biológicos). La expansión de la exclusividad a 12 años desde la aprobación por la FDA fue poco para algunos, que propusieron: ¿"por qué no dar 12 años por cada nueva indicación aprobada por la FDA"? Tal escenario sería fuertemente anticompetitivo, por expresarlo con suavidad.
Recordemos que hasta la fecha, la FDA no ha aprobado ningún "biosimilar", es decir, ningún "genérico" de un anticuerpo monoclonal, lo cual es llamativo, dado que el rituximab, por ejemplo, fue aprobado en 1997. De este modo, tampoco parece que esté por aprobar un "biosimilar" de un monoclonal en el futuro mediato.
Algunos de los productos derivados de la Nueva Biología exhiben, en los EEUU, precios de hasta 200.000 dólares anuales. El natalizumab, para la esclerosis múltiple: 26.000 dólares anuales. Varios de los anticuerpos monoclonales antitumorales oscilan entre 8.000 y 25.000 dólares mensuales - sin contar los gastos por su administración.
Cómo la Nueva Biología dio origen a un Nuevo Marco Comercial, será interesante historia para relatar a futuras generaciones. En este contexto, cualquier discurso sobre Reforma de la Atención de la Salud no pasará de ser un conjunto de palabras huecas.
"Salud para Todos en el año 2000", el lema de la Organización Mundial de la Salud, propuesto en los años 70...¿ya no está en el horizonte razonable de nadie?
Hay una mínima forma de resistencia: el uso racional de fármacos, el riguroso análisis riesgo/beneficio, y finalmente, una política de amplio acceso a estudios genético-moleculares que permitan verificar que el "blanco molecular" del fármaco a utilizar está presente en el paciente y/o en su patología (ej: tumor), y que no hay polimorfismos genéticos que hagan estéril o inseguro su uso. Más conocimiento para un mundo en que el conocimiento está asimétricamente distribuido.
Cordialmente,
Dr. Pedro Politi
Lectura recomendada: Engelberg, Kesselheim y Avorn. N Engl J Med, octubre 14, 2009

jueves, 15 de octubre de 2009

Aerosoles de efecto prolongado en asma y EPOC

El énfasis progresivo en la terapia inhalatoria (y de combinación de fármacos) para el manejo a largo plazo en asma y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue reflejado, entre otros importantes temas actuales, en el curso "Avances en Farmacología Respiratoria", como parte de las actividades del 37o Congreso de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, realizado en Mar del Plata a comienzos de este mes de octubre. Este curso fue coordinado por el Dr. Carlos Elías, Profesor de Farmacología de la Universidad Nacional de Cuyo (Mendoza), con escasa colaboración de mi parte. El cronograma completo de las actividades científicas del Congreso:
http://www.aamr.org.ar/archivos/37_congreso/programa_37congreso.pdf
Espero poder publicar comentarios sobre otras importantes ponencias de este curso, en breve.

El Dr. Ricardo del Olmo se refirió a agonistas beta-adrenérgicos de larga duración (LABA, por su sigla en inglés) en evaluación clínica avanzada para la terapia inhalatoria en asma y EPOC. Se refirió, entre las moléculas que consideró prometedoras, al indacaterol, el cual tendría actividad broncodilatadora por 24 hs luego de una única dosis (a diferencia de 12 hs para formoterol y salmeterol). Destacó que la metodología de ensayo, versus placebo, requirió evaluaciones espirométricas estandardizadas seriadas, siendo requisito para aceptar las 24 hs de duración de efecto, documentar la ausencia de cambio significativo entre los resultados a las 23.00 y 23.45 horas post-dosis inhalatoria del compuesto estudiado. El indacaterol tiene una ventaja adicional en su relativamente rápido inicio de efecto broncodilatador. En estudios aleatorizados de 52 semanas de duración, fue equieficaz con salmeterol y formoterol, y no se asoció con cambios en la duración del intervalo QTc del ECG, ni cambios en la kalemia. Naturalmente, la seguridad de un nuevo fármaco requiere más estudios, pero éstos son los datos actuales.

Otro compuesto denominado BI 1744 también se halla en evaluación clínica en ensayos aleatorizados, con características en principio similares a las del indacaterol.

El Dr. Del Olmo mencionó que un área de activa investigación es la triple combinación de anticolinérgico, LABA y corticoide, todo en una sola formulación, inhalatoria, cada 24 hs.
Recordó también que los agonistas beta-adrenérgicos han sido motivo de cuestionamientos en su seguridad, en particular respecto de su impacto en la mortalidad en asma (ensayo SMART, publicado en Chest hace unos años). Señaló además que hasta 70% de los pacientes con EPOC mejoran su performance respiratoria con LABA en tratamiento a largo plazo, a pesar de no mostrar cambios agudos en la espirometría cuando se inhalan broncodilatadores. En esta patología hay temas importantes de seguridad, tales como el riesgo de QTc prolongado y de arritmia auricular.

La Dra Ana María Stok (Univ de Tucumán) presentó ensayos clínicos aleatorizados con antimuscarínicos inhalatorios de acción prolongada (LAMA, por su sigla en inglés), incluyendo al aclidinio y al compuesto GSK 233 705. Se refirió también al tiotropio, producto comercialmente disponible, y a ensayos aleatorizados con este fármaco, en diseño "add-on" (es decir, en los que se adiciona medicamento experimental o placebo a una combinación que el paciente venga recibiendo previamente, o a una combinación estandardizada que se titula en un período de "run in" en el ensayo clínico, previo a la aleatorización). Pasó revista a ensayos aleatorizados con tiotropio en EPOC, subrayando los beneficios: reducción de exacerbaciones agudas, hospitalización, y 16% de reducción relativa de riesgo (RRR) versus placebo. Subrayó el potencial de beneficio con la terapia en pacientes con EPOC precoz, recordando que la tasa anualizada de declinación del FEV1 es mayor en los primeros años de la enfermedad. Coincidió con el Dr. Del Olmo en la tendencia a terapia de efecto prolongado, en combinación, en una sola formulación inhalatoria.

Como no puede ser de otro modo, la respuesta final provendrá de adecuados ensayos clínicos aleatorizados.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro Politi

martes, 13 de octubre de 2009

¿Qué mapa para atravesar la "selva terapéutica"?

Son decenas de miles las "especialidades medicinales" aprobadas para su comercialización en la Argentina y en otros países. No todas son útiles, ni avaladas por evidencia sólida, ni seguras. Algunos envases contienen una dosis total cuya ingestión en forma aguda causaría internación en terapia intensiva, con serio peligro de muerte. Dos de los fármacos responsables del "top ten" de las muertes tóxicas infantiles son... de venta libre. Y se expenden - libremente - sin prospecto.

Por otra parte, aún dejando atrás los medicamentos de venta libre, ¿qué debe hacer un/a médico/a joven (o no tanto) para navegar a través de la "selva terapéutica"?
Son ensordecedores los gritos del marketing farmacéutico, y sus cantos de sirena resultan melosos, pero golpean en las humanas debilidades. ¿Cómo resistir? Más aún... ¿por qué resistir?

Integridad, profesionalismo, compromiso, no son palabras vacías. Pero debemos mostrar a las jóvenes generaciones de médicos/as que es posible vivir sin resignar los valores, y sin dejarse llevar "lana contra lana, y con la cabeza gacha" (Ortega y Gasset).

El espectáculo de muchos congresos médicos lo dice todo: un festival de ostentación, prebendas, y "almuerzos gratis"... pagado por los pacientes: los jubilados, los pobres, todos. Se carga a la cuenta.

Supongamos por un momento que el/la joven profesional busca lo mejor para su paciente. Hay un problema: decenas de fármacos compiten por su atención. ¿Podrá tener el tiempo para una decisión ponderada, racional, basada en evidencia?

Elegir un mentor clínico (o quirúrgico), una figura respetable por su integridad y su capacidad profesional es un importante primer paso. Comprometerse a dedicar unas horas diarias a la lectura y reflexión sobre los problemas médicos (y quizás otros) de los pacientes es el segundo paso. Y decidir una jerarquía de prioridades.

Luego, una vez confirmado el diagnóstico (importante desafío), consideremos: cuán efectivo es el producto que pensamos usar? "¿Le ganó a alguien?" (ensayo de fase III). El perfil de efectos adversos es aceptable, de cara al beneficio esperado y al riesgo de no tratar o retrasar el tratamiento? (esto nos aleja del encarnizamiento terapéutico).

Una vez elegido el fármaco candidato... ¿es un producto reconocido o "me fui por las ramas"? Se metaboliza por el hígado o es excretado en forma activa en la orina? Tiene interacciones farmacológicas relevantes? Finalmente, los temas vinculados con costos, accesibilidad y cobertura. Cuánto le costará al paciente? Hay descuentos, por ejemplo, via programa de tratamientos crónicos? Hay indicación del PMO de cobertura 100%. También debemos asesorar al paciente sobre sus derechos.

Vamos, hay que decirlo claro: si no seguimos las voces de la industria farmacéutica ... "viajaremos a menos congresos" (o a ninguno, por un tiempo, caramba, ¡que no se cae el mundo! ¿no era que la revolución de Internet hacía innecesario viajar para actualizarse?).

Podemos construir una Medicina de la que nos sintamos orgullosos. La "donación" de una computadora al servicio queda pagada decenas de veces si usamos los fármacos más costo-efectivos.
También debemos recordar que "lo cortés no quita lo valiente". Queremos un honorario profesional, por un trabajo profesional. Como debe ser. Como no suele ser, pero tendremos que luchar para que sea.

Entiendo... los políticos y funcionarios - en su vasta mayoría - están en otra sintonía. No es nuestro problema. Todos sabemos que los recursos están - malgastándose en otro lado. ¡Que aparezcan los recursos!

Queremos mirar al espejo y reconocernos. No queremos encontrarnos vacíos, habiendo traicionado, y "muy lejos de casa". Se puede!

Saludos cordiales,
Pedro Politi

domingo, 11 de octubre de 2009

Nomenclatura de anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales son una categoría de fármacos (agentes biológicos, más precisamente) en rápida expansión. A fin de ordenar aspectos de nomenclatura, se adoptaron las siguientes convenciones:

- sufijo "-momab" para un anticuerpo de origen murino, y estructura primaria de IgG murina. Ejemplo: munomomab, anticuerpo inmunosupresor, anti-CD3.

- sufijo "-ximab" para un anticuerpo monoclonal que promueve dimerización de su receptor y retiene componentes de estructura primaria murina. Ejemplo: rituximab, anticuerpo anti-CD20, utilizado como inmunomodulador (en artritis reumatoidea) o como antitumoral (en linfoma no-Hodgkin, folicular). También, cetuximab, anticuerpo anti-HER-1 (anti-EGFR) e infliximab, anticuerpo anti-TNFalfa.

- sufijo "zumab" para un anticuerpo de estructura primaria "humanizada", es decir, con mayoría de componentes típicos de la estructura de la IgG humana. Ejemplo: trastuzumab, anticuerpo anti-HER-2.

- sufijo "mumab" para un anticuerpo de estructura primaria similar a la humana. Ejemplo: figitumumab, anticuerpo monoclonal experimental, de secuencia humana, dirigido contra IGF-R.

A estos sufijos puede anteponerse la sílaba "ci" cuando los efectos son considerados primariamente vasculares o cardiovasculares. Por ejemplo: bevacizumab, anticuerpo anti-VEGF, antiangiogénico, de estructura primaria "humanizada", además.

La sílaba "li" se antepone al sufijo correspondiente, cuando el anticuerpo monoclonal actúa sobre linfocitos u otras células inmunocompetentes. Ejemplos: adalimumab, natalizumab, utilizados como inmunomoduladores, y daclizumab, como inmunosupresor en trasplante de órgano sólido.

El sufijo "-rcept" define a un "receptor soluble", una especie de señuelo o "trampa" utilizada para secuestrar un ligando circulante o libre. Ejemplo: etanercept, proteína de fusión que combina un receptor soluble al TNFalfa, y una IgG1 de origen murino.

No hay ninguna pretensión más allá de clarificar la nomenclatura, con la esperanza de facilitar el recuerdo de la denominación de estos agentes biológicos.

Un especial agradecimiento al Prof. Dr. Alex Adjei, Director del Programa de Investigación en Cáncer de Pulmón del Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, N. York, quien gentilmente clarificó estos puntos en la III Conferencia Interamericana de Oncología, hace una semana, en Buenos Aires.

Atentamente,
Dr. Pedro Politi


miércoles, 7 de octubre de 2009

Formación de nuevas generaciones de médicos

Siempre los/las hubo. Pero en algunos tiempos, los/las extrañamos un poco más. Se trata de los futuros médicos y médicas, en cuya formación profesional se invierte tan poco y tan mal - en general. Las presiones que soportan los estudiantes de Medicina de la UBA han aumentado en años recientes, por varios mecanismos:
1. la inserción del CBC (sobre cuyas ventajas y limitaciones convendría debatir en forma pública, ya que insume un buen porcentaje del presupuesto universitario)
2. el agregado del Internado Anual Rotatorio (IAR), una experiencia pergeñada en forma no-profesional, chapuceramente, sin objetivos, programas, evaluación ni presupuesto por muchos de sus años iniciales,
3. la progresiva acumulación de "elementos curriculares" que no conducen al desarrollo de un pensamiento crítico e independiente, ni entrenan en el análisis riguroso del "océano" de bibliografía biomédica.
4. la "devaluación" y "dilución" de materias troncales (Semiología) como parte de un mecanismo compensatorio por la inclusión de los "elementos curriculares" aludidos en el punto 3.
5. la omisión (será deliberada?) de instancias formativas en bioestadística, epistemología, análisis crítico de ensayos clínicos y de la literatura biomédica, así como la actual orientación de Salud Pública (reflejo de la situación política, orientada a la privatización acrítica y a la promoción del consumo de medicamentos como sustituto del concepto de Salud ligado a condiciones dignas de vida).
6. la completa ausencia de planificación en las actividades pautadas (exámenes, seminarios, trabajos prácticos) para las materias que se cursan simultáneamente según el programa: las superposiciones de fechas de examen están a la orden del día.

Sin embargo, entre los escombros, viene surgiendo una "cosecha" de estudiantes que llenan de orgullo a sus docentes, por su integridad, su dedicación y sus ideales.

Hay una generación (la nuestra) que no logró (no logramos) plasmar una contribución sustantiva a la sociedad, en términos de colaborar en la formación de una sociedad más justa, no-excluyente, orientada a valores y a una integridad fundamental.

Pero los de mi generación no desesperamos: tenemos a la vista una gran esperanza en los jóvenes colegas y en los futuros colegas. No se dejan embaucar por los cantos de sirena de la industria farmacéutica, ni de otros grupos de poder, ni por la cínica política del Estado, que busca el desmantelamiento de la Salud pública desde hace décadas. Se preparan a conciencia, con la mirada en el mejor interés de sus pacientes.
Estos jóvenes son la promesa y el futuro. Y nos ponemos a su disposición, encantados: "en este país, está todo por hacerse".

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

viernes, 18 de septiembre de 2009

Publicidad engañosa sobre medicamentos

Nada nuevo bajo el sol, aparentemente. Hoy, una publicidad por radio afirmaba que "Aspirineta evita uno de cada tres infartos, ante factores de riesgo". ¿Cómo?


Sin embargo, el tema no es nuevo: en el año 2006 también hubo publicidad engañosa de este producto, según se lee en: http://ads-publicidad.blogspot.com/2006/11/multaran-bayer-por-su-anuncio-de.html

Analicemos: el primer link, titulado "Subjetiva", muestra una mujer fumadora. Qué evidencia apoya el uso de mini-dosis de aspirina en mujeres, para la prevención primaria del infarto de miocardio?
Un reciente meta-análisis, preparado para la U.S. Preventive Services Task Force concluyó que la aspirina no redujo la mortalidad cardiovascular ni la mortalidad total, en el contexto de prevención primaria, ni en varones ni en mujeres (Wolff T, Miller T, Ko S. Annals Intern Med 2009 Mar 17;150(6):405-10). Adicionalmente, si bien los varones experimentaron menos infartos de miocardio, las mujeres tratadas con aspirina no redujeron significativamente tal complicación (como se ve corroborado en un ensayo sobre casi 40.000 mujeres, seguidas por 10 años: Ridker PM et al. N Engl J Med 2005; 352: 1293-1304; link: http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/13/1293 ). La inclusión de una mujer en la publicidad es, por tanto, una táctica publicitaria engañosa, y la edad de la inocencia ya pasó hace tiempo.

Y qué hay de la toxicidad?
En las mujeres incluidas en el ensayo de Ridker et al, el riesgo relativo de presentar sangrado que requiriese transfusión fue de 1.40 para quienes recibieron aspirina, respecto del grupo placebo (un incremento del 40%).
El meta-análisis de Wolff et al señala que los varones que reciben la mini-dosis de aspirina para prevención primaria del infarto de miocardio presentan un riesgo incrementado de sangrado severo, especialmente gastrointestinal e intracraneano.

El médico debería ponderar muy cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios, antes de decidir si recomendar o no aspirina como prevención primaria del infarto de miocardio, aún en pacientes con factores de riesgo (tabaquismo, hipertensión, diabetes).

A propósito, un meta-análisis comparó el balance riesgo/ beneficio de aspirina en prevención primaria cardiovascular en nueve ensayos aleatorizados, y concluyó que no habría diferencia sustancial en resultados entre diabéticos y no-diabéticos, (Calvin AD et al. Diabetes Care 2009 Sep 9. [Epub ahead of print] ).

Otro meta-análisis publicado este año, sobre 95.000 pacientes de riesgo intermedio-bajo, y 17.000 pacientes de riesgo intermedio-alto, enrolados en ensayos de prevención primaria con aspirina, concluyó que la aspirina en mini-dosis se asoció con una reducción proporcional de riesgo de eventos vasculares serios del 12% - 0.51% anual vs 0.57% anual - con una reducción de casi 20% en el riesgo proporcional de infarto de miocardio no fatal - 0.18% anual vs 0.23% anual, sin modificar significativamente la mortalidad de causa vascular ni el riesgo de accidente vascular cerebral o stroke, salvo un aumento de stroke hemorrágico (ATT; Antithrombotic Trialists´Collaboration; Lancet 2009May 30;373(9678):1849-60). El riesgo de sangrado mayor, primariamente gastrointestinal, fue de 0.10% anual con aspirina versus 0.07% anual con placebo (p<0.0001).

Esto contrasta marcadamente con los datos en prevención secundaria, en que el uso de aspirina reduce en aproximadamente 20% el riesgo de stroke, y en otro tanto el riesgo de infarto de miocardio (re-infarto): 4.3%vs 5.3% anual.

En resumen, para el médico atento, se trata de balancear cuántos eventos cardivasculares se evitarían versus cuántos sangrados graves se causan. En prevención secundaria, el balance resulta en general favorable a la indicación de aspirina. En prevención primaria, dado el bajo riesgo anual, la incidencia de complicaciones graves (sangrado gastrointestinal o cerebral) exige una cuidadosa ponderación médica. Resulta por lo menos irresponsable utilizar publicidad masiva para alentar al público a consumir fármacos (prohibido por artículo 19 de la ley 16.463; ley de Medicamentos).

Por lo tanto, la pregunta es: ¿Qué sanción ejemplar aplicará la ANMAT a la empresa Bayer, siendo que no es la primera vez que incurre en publicidad masiva engañosa sobre la aspirina?

Funcionarios de ANMAT: estamos esperando.

Atentamente,
Dr. Pedro Politi


martes, 15 de septiembre de 2009

Debate entre estudiantes de Medicina, UBA

Casi no recuerdo una experiencia similar, por lo menos, por los últimos... 30 años, mínimo: unos trescientos estudiantes de la Facultad de Medicina de la UBA se reunieron en el Aula Magna, un viernes por la tarde, para debatir sobre política de su carrera, en particular, para examinar las plataformas electorales de cinco grupos que aspiran a llevar delegados al Consejo Directivo, el órgano de gobierno democrático de la Facultad.

Afuera, un día de sol espléndido. ¡Fantástico! - pensé - El debate no se suspende por buen tiempo.

La convocatoria provino de un grupo de estudiantes, que se declararon independientes y que dijeron no participar de ninguno de los grupos políticos en competición.

El debate se frustró, ya que simultáneamente, el Consejo Directivo en funciones decidió realizar una reunión de emergencia, para tratar una modificación al mecanismo eleccionario - a cuatro días del inicio de las elecciones - en función de una medida cautelar ("recurso de amparo") presentado por uno de los grupos, con la intención de bloquear precisamente esos cambios. Tres de las cinco agrupaciones estudiantiles presentes decidieron levantar el debate, para asistir a la reunión del Consejo. Y se frustró el debate. No alcanzaron más de 300 voluntades para generar un respeto, una mínima consideración por el interés despertado.

El culebrón continuó en el Consejo, con forcejeos, insultos y amenazas entre los bandos, o más bien, hacia los estudiantes (así relatan quienes lo presenciaron). La medida cautelar, denunciaron, era falsa. ¿Alguien falsificó la firma de un Juez federal? Siempre se comienza por algo. Corre un escalofrío al comparar las dos entradas de hoy en el blog: falsificación de medicamentos, y ¿ falsificación de una orden judicial?. Nuestra perspectiva no es buena como sociedad, entonces.

Los organizadores del debate pusieron a disposición la filmación de esta experiencia frustra, pero iluminadora, en: http://www.09nosotros09.blogspot.com/. Merecen el reconocimiento por un evento único, que esperamos deje de ser único e inusual muy rápidamente. El entusiasmo por la cosa pública - mezclado con indignación - de varios de mis estudiantes me lleva a esperar un pronto futuro de participación adulta, comprometida y responsable, más allá del incidente de una elección, fuere amañada y condicionada o no.

El futuro de la UBA (de Medicina, al menos) podría volver a manos de sus legítimos dueños: los miembros de la comunidad universitaria. De la Universitas, la comunidad de estudiantes, docentes y "no-docentes" que apuestan (que apostamos) por el conocimiento como motor de cambio social, de progreso y de crecimiento personal y del país.

Interferencias, como señaló tersamente el coordinador del debate, habrá siempre. Oportunidades, en cambio, hay pocas. Hoy puede ser un gran día.

Saludos cordiales,
Dr. Pedro M. Politi

Medicamentos falsificados o adulterados

Escribo este comentario como complemento del publicado en el blog: http://oncologiapersonalizada.blogspot.com.

Anteriormente en este blog de Farmaco y Medicina, se abordó el tema de los medicamentos cuya fecha de vencimiento había sido superada. En el Commonwealth británico, es delito entregar, comercializar o donar medicamentos vencidos. En la Argentina, una disposición de la ANMAT, el organismo gubernamental que tiene a su cargo el contralor de la calidad de los medicamentos y alimentos, prohíbe la distribución de medicamentos ilegítimos o falsificados.

Recordemos nuestra historia reciente: en los años noventa, hubo muertos por un propóleo (suplemento dietario, de valor terapéutico no establecido, dicho sea de paso) formulado en dietilenglicol (un tóxico poderoso) en lugar de polietilenglicol. También en los noventa hubo muertos por adulteración de vino en damajuanas, "estirado" (diluído) con metanol, con las consecuencias imaginables: ceguera, acidosis metabólica grave o letal, convulsiones.

Hace pocos años, una o más partidas de una formulación de hierro para uso intravenoso causó varias muertes, mayormente de mujeres jóvenes, varias de ellas embarazadas. La impresión personal, a partir de la lectura de los medios periodísticos disponibles en Internet, es que sólo se sancionó a personas involucradas con el segmento final de esta letal cadena de hechos: un enfermero que aplicó una de las inyecciones (¿cómo?), una jefa de farmacia hospitalaria, y un director de hospital. ANMAT comunicó que "toda la partida falsificada fue secuestrada", por lo que resultó luego sorprendente que se produjese una segunda oleada de casos. Hubo mucha especulación sobre si efectivamente se trataba de una partida falsificada o adulterada, y al menos un boletín de ANMAT arrojó dudas de tal interpretación de los casos para la "segunda ola" de eventos adversos graves. De todos modos, por el motivo que fuere, murió gente, prematuramente.

La ambición de lucro - recordemos - no logra proteger ni restaurar la vida de nadie. El modelo de mercado muestra en toda su crudeza que no hay límites éticos si la ganancia es erigida en divinidad absoluta, por encima del respeto a la vida.

En el caso de los medicamentos oncológicos, anti-HIV y antihemofílicos, también es sorprendente (y causa disgusto, por lo tardío) que la Superintendencia de Salud, dependiente del ministerio, sólo ahora decide requerir a las obras sociales alguna documentación sobre los tratamientos entregados a sus afiliados (ver: http://www.clarin.com/diario/2009/09/15/elpais/p-01999120.htm). De ser confirmada la noticia en los términos en que fue publicada, se trataría , a todas luces, de demasiado poco, demasiado tarde.

Es dable pensar que el Estado no se halla "ausente", sino que su presencia y su rol (por acción u omisión, según el caso) son críticos para mantener y sostener el status quo.

El infierno son los otros, afirmó Sartre. ¿Qué podemos hacer nosotros?. Dejo la pregunta para los lectores.

Atentamente,
Dr. Pedro Politi

miércoles, 2 de septiembre de 2009

Estadística médica sin dolor. 3: correlación y regresión

A modo de breve resumen de lo presentado en el mini-curso en la Facultad de Medicina, UBA:

Con frecuencia, los investigadores utilizan una presentación gráfica para comunicar sus resultados. Definir una "curva" en un diagrama de coordenadas cartesianas (eje vertical o de ordenadas: y; eje horizontal o de abscisas: x) requiere unir los puntos. ¿Cómo? Hay herramientas estadísticas para analizar si a un incremento en la variable x corresponde un incremento (o decremento) de la variable y. Este análisis se llama estudio de correlación. Los supuestos básicos son: que ambas variables x e y tienen una distribución gaussiana (lo cual no siempre sucede en Biología o Medicina), y que no importa si los cambios tienen sentido positivo (crecimiento de una variable) o negativo (decremento), sino "si al cambiar una variable, cambia también la otra" - en el sentido que fuere.
La correlación puede ser lineal (los puntos quedan más o menos alineados sobre una recta) o curvilínea (en campana, exponencial, potencial, etc). Hoy consideraremos solamente la correlación lineal.
Así, se calcula un parámetro r, que indica si hay correlación. El valor de r puede fluctuar entre - 1.00 (perfecta correlación, con valores decrecientes de y al incrementarse x, por lo que r tiene valor negativo) hasta + 1.00 (perfecta correlación, con valores de y que incrementan al incrementarse x). En líneas generales, valores de r de 0.90 (positivo o negativo) indican muy buena correlación. Un análisis adicional estima "cuánta" correlación hay, en base al cálculo de r2 (r cuadrado). Este parámetro estima qué proporción de la "fluctuación" o "variabilidad" de y puede explicarse por la fluctuación o variabilidad de x. R2 (r cuadrado) puede valer entre 0.00 y 1.00 (no puede adquirir valores negativos).
El análisis de correlación "está indicado" cuando se desea examinar si una variable gaussiana, aleatoria, se modifica al modificarse otra variable, y es muy útil como exploración preliminar en estudios epidemiológicos: el número de nacidos vivos versus la probabilidad de desarrollar litiasis biliar; el número de cigarrillos fumados versus un indicador espirométrico de función pulmonar, o la probabilidad de desarrollar enfisema, temperatura corporal versus frecuencia cardíaca, etc.
Cabe aclarar que la presencia de correlación no permite inferir causalidad.

En realidad, cuando el investigador selecciona experimentalmente los valores de x (ej, dosis de un fármaco), o cuando x no fuese una variable gaussiana, se comete un error al utilizar el análisis de correlación, y corresponde un análisis de regresión. En éste, se examina si los puntos de la gráfica pueden asimilarse a una ecuación lineal (ecuación de la recta), y cuál sería la ecuación (en el formato: y = a. bx). El cálculo estima la ecuación de la recta, de modo que la dispersión (en sentido vertical) se minimice. Esto se expresa como "cuadrados mínimos", indicando que esa dispersión o diferencia (elevada al cuadrado para remover el signo) se lleva a su menor expresión con la recta elegida.
Nuevamente, este análisis no establece causalidad.

Para eventos binarios (supervivencia; intervalo libre de recaída, etc), se adapta el método conocido como Kaplan Meier, y se realiza un análisis de Cox. Por lo expresado, el análisis de regresión binario de Cox es muy adecuado para evaluar un riesgo binario en el tiempo, como en el caso de las curvas de supervivencia. Cada paciente contribuye al seguimiento por el tiempo que permanece bajo observación, de modo que la "cola" de la curva tiene mucho mayor margen de error.

Cordialmente,
Pedro Politi

domingo, 23 de agosto de 2009

Estadística médica sin dolor. 2

Analicemos ahora las variables continuas, denominando así las que se expresan por valores numéricos, tienen un rango de valores, y siempre tienen un valor intermedio entre dos valores cualesquiera (hasta el límite de resolución o sensibilidad del test o aparato). Además, estas variables son aditivas: si peso 50 kg, y aumento 5 kg, paso a pesar (me guste o no) 55 kg.

En contraste, los puntajes (puntaje de Gleason para calificar una biopsia de cáncer de próstata en función de su diferenciación o agresividad; puntaje de estado funcional de Karnofsky en Oncología; clase de insuficiencia cardíaca según la NYHA: I, II, III, IV) no son aditivos, ni tienen puntos intermedios.

Lo primero a decidir al iniciar el análisis de los datos es si éstos se disponen al azar, en una distribución del tipo "campana de Gauss", o distribución gaussiana. La forma más simple es construir con ellos un histograma: un gráfico de barras que en ordenadas tiene la frecuencia de cada valor, y en abscisas, los valores medidos.

Si la distribución es gaussiana, o se aproxima a ella, puede realizarse una serie de suposiciones, entre ellas, la simetría alrededor de un valor central, la distribución aleatoria de los datos, y la pertinencia de ciertos modelos matemáticos para su análisis. Un ejemplo de distribución no-gaussiana se da en el perfil farmacogenético poblacional respecto del metabolismo del fármaco antituberculoso, isoniacida: hay metabolizadores rápidos y lentos.
Se indican diferentes tipos de tests de significación estadística para datos de distribución gaussiana y no-gaussiana. Por ejemplo, Chi cuadrado y el test de T de Student se aplican solamente a distribuciones gaussianas de los datos.

También debemos establecer si se trata de datos independientes (por ej, grupo A versus grupo B; tratamiento experimental versus control), o bien de datos apareados (el típico diseño: "antes versus después", en que cada paciente es su propio control).
Los datos apareados tienen la ventaja de requerir menos pacientes, pero computan el doble de observaciones, y lo que se analiza no es cada dato sino la diferencia entre el "antes" y el "después".

Examinemos ahora una curva de distribución gaussiana de los datos: tiene forma de campana. En ordenadas, la frecuencia y en abscisa, los valores. La campana es, por definición, simétrica, alrededor de un valor central (el promedio o media aritmética, denominado "la media"). Hay una dispersión de los datos, a valores mayores y menores que la media.
Los indicadores de dispersión son varios: el rango (mínimo-máximo), la varianza (expresa cuánto difieren los valores respecto de la media), el desvío estándar (es la raíz cuadrada de la varianza), y si tomáramos varias muestras y quisiéramos saber qué probabilidad tienen de representar a la misma población, la media de las muestras también tiende a disponerse en forma gaussiana, alrededor de la "verdadera" media poblacional, y por tanto, los valores hallados de la media tienen una dispersión que se denomina "error estándar de la media".
Otra medida de dispersión útil en Medicina es el coeficiente de variación, y se lo calcula como el cociente entre el desvío estándar / la media, todo eso multiplicado por 100. Se lo expresa como porcentaje. Si la media de latidos por minuto en una muestra es 78, con un desvío estándar de 9 latidos/min, entonces el CV será: 100 x 9 / 78 = 11.5 %.
Habiendo dos o más muestras, se puede calcular la "varianza pooled" o ponderada como la media ponderada de las varianzas. La "ponderación" se realiza multiplicando la varianza de cada muestra por el número de datos menos uno, y sumando los valores de todas las muestras.

Si tenemos ahora una serie de datos de hemoglobina de mujeres no embarazadas, y otra serie de resultados de hemoglobina, pero de mujeres embarazadas, podríamos preguntarnos si ambas series pertenecen a una misma población (es decir, no difieren más que por azar) o no. El test de T permite este análisis. En este caso, es una variable continua (hemoglobina) y grupos independientes. El test se plantea si las medias de cada grupo difieren entre sí en más de lo esperable por azar. En otras palabras, se plantea si la "verdadera" diferencia entre medias es cero. Por lo tanto, si las medias se distribuyen aleatoriamente, la varianza de la diferencia entre medias es la suma de varianzas en ambos grupos.
El test de Student calcula el valor de T como la diferencia entre medias de dos muestras independientes, dividido por el desvío estándar de la diferencia. Si ambas medias provienen de la misma población, el valor de T será pequeño (idealmente, cero). Luego se calcula la probabilidad P de que el valor hallado de T se deba al azar. Estos valores se hallan en tablas.

El test de T puede adaptarse a dos muestras de datos apareados. En este caso, lo que se computa es la diferencia antes-después. Así como en el caso de datos independientes examinamos si la diferencia de las medias es significativamente diferente de cero, en el test de T para datos apareados analizamos si la media de las diferencias es significativamente diferente de cero.

Habiendo programas de cálculo automatizado, lo más importante para el médico es saber cuándo usar este test (indicaciones) y cuándo no (contraindicaciones).
El test de T "está indicado"... para comparar dos grupos de datos de variables continuas, es decir, dos muestras. Deben tener distribución gaussiana.
El test de T "está contraindicado":
- si los datos no tienen distribución gaussiana (por ej, distribución binomial)
- si son puntajes, categorías, proporciones o preferencias (es decir, si no son variables continuas)
- si se trata de más de dos muestras o grupos. Utilizar el test de T en múltiples comparaciones en una serie de más de dos grupos o muestras introduce un gran error de cálculo que invalida los resultados del test. Para comparar más de dos grupos, se puede utilizar el análisis de varianza, que se explicará en otro momento.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi


Estadística médica sin dolor - para ensayos clínicos

Siempre el mismo drama: tengo los resultados, y ¿cómo los analizo? Un experto en estadística, por favor!

En realidad, en ese momento es muy tarde. Como lo sería llamar al arquitecto una vez que la casa está construida: no hay mucho que pueda hacer, salvo recomendar enredaderas y ligustrinas para disimular los errores. Hay quienes tienen ese errado concepto de la estadística para la investigación clínica.

El diseño estadístico de un ensayo clínico es parte del diseño general. Los médicos debemos tener una idea general, conceptual, que nos alcance para explicarle al experto qué queremos analizar. Del mismo modo que le diríamos al arquitecto qué tipo de casa querríamos que construyera para nosotros (si pudiéramos pagarlo).

Copio aquí breves notas a un mini-curso sobre "estadistica médica sin dolor", enfocada como "de médicos, para médicos". Sucede que los tests de significación estadística no son muy diferentes de otros tests diagnósticos que los médicos usamos: tienen su mecanismo básico de funcionamiento, sus suposiciones sobre la realidad, su sensibilidad, especificidad y precisión. Y como los procedimientos terapéuticos y diagnósticos, tienen sus indicaciones y contraindicaciones. Con ese espíritu describo algunos, e iré agregando, por etapas.

En la primera reunión nos ocupamos de las proporciones (cocientes), de su disposición en el formato de tablas de 2 x 2 (buen o mal control de la TA, versus presencia o no de infarto).

Los tests estadísticos que nos señalan si la distribución pudiera explicarse por mero azar o no son: Chi cuadrado, y si los números son pequeños, test exacto de Fisher.

Básicamente, Chi cuadrado calcula el valor "esperado" en cada casillero de la tabla 2 x 2, en base a los totales (en los márgenes), y se pregunta cuán grande es la dif entre "observado" y "esperado", en cada casillero, y los suma. Pequeños valores de esa sumatoria de diferencias son considerados debidos a mero azar. Pero si la suma de las difs O-E resulta grande... ya se rechaza que sea mero azar. Se obtiene un valor de Chi cuadrado, se va a tabla, y se saca la P, es decir, la probabilidad de que los datos fuesen simplemente fruto del azar.

El test de Fisher, en cambio, entra en una compleja trama de cálculos, factibles de hacer manualmente si los números son peq, pero monumental si son grandes. Su ventaja: calcula "directa y exactamente"... "la P".

En resumen: el test de Chi cuadrado "está indicado"... si examinamos proporciones, de distribución gaussiana, en una tabla de 2 x 2 (o de mayor tamaño), y si ningún valor dentro de la tabla es "pequeño"( <> 200, tentativamente. Si el N total es <>
El test exacto de Fisher "está indicado" solamente para tablas de 2 x 2, de proporciones, con distribución gaussiana, y para números "pequeños". Es el "test de elección" si en la tabla de 2 x 2 hay más de un casillero con valor <5.

Cocientes como indicadores de probabilidad o riesgo
También son proporciones (cocientes) todos los indicadores de probabilidad o riesgo. Y el cociente de riesgos es el riesgo relativo.
Si el riesgo relativo es mayor que 1.00, hablamos de aumento, y si menor, de disminución. Pero excederá lo aceptable por simple azar?
Vimos reducción relativa del riesgo, RRR, y reducción absoluta, RRA.
Aprendimos a calcular NNT, número necesario a tratar para evitar un evento (infarto): NNT = 1 / RRA. Simple y directo. En otras palabras, cuanto menor la reducción absoluta de riesgo, mayor el número de pacientes a tratar para evitar un solo evento.

También, para la toxicidad, hablamos de NNH, número necesario para dañar (H: harm, daño).

Y para programas de screening, NNS, número de mujeres a las que debe hacerse Pap para detectar un cáncer de cuello uterino, número de mujeres que harán mamografía anual por 10 años para evitar una muerte.

Vimos que el mercado (laboratorios farmacéuticos) nos pone por delante la RRR ("el nuevo fármaco reduce en un 40% el riesgo de un infarto"), y que debemos saber también la RRA (si el riesgo de infarto fuese bajo en la población, un 40% de reducción podría representar pasar de, por ejemplo, un infarto por mil personas al año, a 0.6 infartos por mil por año). Por eso es importante establecer el NNT, para ponderar la efecividad de la intervención (cuántas personas en riesgo deberán utilizar el medicamento diariamente, para evitar un infarto en un año)..

Las proporciones se aplican a las estadísticas de supervivencia o "curvas". Se establecen las "curvas" con el método de Kaplan Meier, que computa probabilidad de supervivencia (cociente; riesgo) en cada intervalo, tomando los datos de cuantos puedan ser evaluados en el intervalo. Como en las "colas" hay menos pacientes, la cola tiene mucha dispersión (error), y lo mejor es no apresurarse a extraer conclusiones por lo observado en la cola de una curva, ya que se ha trazado en base a un número muy pequeño de pacientes "en riesgo" (es decir, que aún no han experimentado el evento que se busca evaluar)..

Se puede comparar dos curvas de supervivencia con el test de log rank: una forma especial de Chi cuadrado que se plantea que si la pendiente de ambas "curvas" es igual, o no difiere más que por mero azar, o bien... excede lo esperado por mero azar: observado versus esperado. Otra vez el razonamiento Chi cuadrado.



Saludos,
Pedro Politi