Sibutramina: riesgo cardiovascular serio

La FDA inició un análisis del riesgo cardiovascular asociado al uso de sibutramina.
Link: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm191650.htm

Este fármaco, que incrementa la concentración de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica al inhibir su recaptación neuronal, es utilizado muy ampliamente en la Argentina, precisamente en pacientes que por su obesidad o sobrepeso se hallan en alto riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares. Justamente, ese desenlace a evitar se hace más probable, más rápidamente, si se utiliza sibutramina.

La sibutramina no es un fármaco inocente. Exhibe numerosas interacciones contraindicadas ("no-no"): con los IMAO, con los inhibidores de recaptación de serotonina, con tramadol, y con antidepresivos tricíclicos.

En Italia, el fármaco estuvo temporariamente retirado del mercado, particularmente luego de reportes de farmacovigilancia que sugerían elevación peligrosa de las cifras tensionales, así como taquicardia y complicaciones cardiovasculares graves asociadas a su empleo ( http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1020-49892002000700011). Ahora, la FDA comunica oficialmente su preocupación, de cara a una reunión de expertos, para la toma de decisión.

Una "droga puaj", sin lugar a dudas.
La forma más fisiológica y segura de reducir el alto riesgo cardiovascular vinculado al sobrepeso y a la obesidad es la adopción de estilos de vida saludables - bajo supervisión profesional experta. ¿Cómo puede ser que se nos escape un principio tan fundamental?

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Fármacos y suplementos dietarios: interacciones peligrosas

"De eso, tome lo que quiera: no puede hacerle daño porque es natural". Lo han dicho muchos pacientes, y lamentablemente, muchos médicos.

Los suplementos dietarios representan una amplia y heterogénea categoría de productos, claramente sub-estudiados en su eficacia y seguridad, que han sido introducidos en el mercado a partir de regulaciones iniciadas en el Congreso de los EEUU. La Dietary Supplement Health Education Act (DSHEA), de 1994, ordena a la FDA registrar estos productos y garantizar su seguridad, pero no le confiere potestad regulatoria para exigirles prueba fehaciente (ensayos clínicos) de eficacia ni de seguridad. Para más detalles: http://www.fda.gov/food/DietarySupplements/default.htm
Qué puede hacer la FDA? Controlar que el etiquetado no tenga "health claims", es decir, afirmaciones ("reclamos publicitarios") en que se pretenda adjudicar al suplemento ningún rol beneficioso para la salud, porque en ese caso, la FDA citaría al productor y le exigiría "mostrar la evidencia (ensayos clínicos)" e iniciar un largo proceso de registro. Y además, multaría al productor y lo obligaría a publicar publicidad correctiva. Lex, dura lex.
Por lo tanto, qué puede figurar en el etiquetado y prospecto de un suplemento dietario? Frases como "aporta zirconio" (¿qué hacemos con eso?) o "para la próstata" (¿para qué sector de ella, o para qué función?), o "provee 100% del requerimiento diario de calcio y molibdeno" (ah, caramba!). Pero lo que se dice información que oriente al consumidor, nada.

Más lamentablemente aún, nuestro país, que abdicó de su soberanía sanitaria con el decreto presidencial 150 del año 1992 (en que se reformó extensamente el mecanismo regulatorio para la aprobación de nuevos fármacos, para meses después, con todo el marco regulatorio fijado, establecer una nueva agencia regulatoria: la ANMAT, por decreto muy posterior: 1490/92, y cargarle la tarea de "sacar pecho y adecentar el local").

A falta de mejor herramienta legal, las disposiciones de ANMAT sobre suplementos dietarios citan el decreto 1490/92 y otro más reciente, en que se nombró al nuevo interventor (¿por qué sigue intervenida la ANMAT, desde hace tantos años?). En otras palabras, una cierta oquedad legal en lo referente a estos productos, muchos de los cuales terminan siendo aprobados como "medicamentos" (ejemplo: hipérico o hierba de San Juan, aprobado como... antidepresivo). Un dramático ascenso de status.

Para dispensar algunas (no todas) inacciones de ANMAT, cabe reconocer que el problema no es tan simple: se requiere comenzar por el principio. Ya que muchos de los suplementos dietarios son de origen vegetal ("hierbas"), el control de calidad requiere corroborar que se los extrae de una planta cuya identificación se haga fehacientemente, por expertos botánicos o agrónomos. Entonces, quizás no todo el "aloe vera" que se expende sea verdaderamente Aloe vera, ni todo el "ginseng rojo coreano" sea verdaderamente ginseng... Mal comienzo.

El caso particular del hipérico merece mención. En tanto que el público en general, y muy lamentablemente, muchos médicos, ignoren los riesgos conocidos y publicados, habrá quien sufra en su salud, o llegue a pagar con su vida el desconocimiento - y el efecto del marketing y la pobre regulación.
Es que el hipérico tiene poderoso efecto inductor enzimático, en especial sobre las enzimas metabolizadoras CYP 3 A 4 del intestino y del hígado, y puede promover inducción enzimática y niveles plasmáticos menores - subterapéuticos - de drogas usadas para tratar enfermedades serias, como la infección por VIH.
Se ha publicado la reducción de niveles plasmáticos de indinavir por uso concomitante con hipérico, en más de 50% de decremento del área bajo la curva C x t. (Piscitelli et al. Lancet 2005; puede descargarse como PDF desde www.googlescholar.com, buscando "indinavir St John's wart interaction").
También, pero en reportes de casuística, se observó interacción del mismo tipo entre hipérico y ciclosporina (Barone GW et al. Ann Pharmacother 2000; 34: 1013).

Tal nivel de modificación de la exposición sistémica de drogas como el indinavir, la ciclosporina y la nevirapina generan mucha preocupación por las consecuencias del potencial fracaso terapéutico en esas difíciles situaciones clínicas.

Dos interesantes revisiones pueden obtenerse online (como resumen):
Shord S. Integr Cancer Ther 2009; 8: 206,
Boullata J. Nutr Clin Pract 2005; 20:33

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi

Salud-mercado y medicamento: respuestas adaptativas de la oferta y la demanda

"Corren tiempos fabulosos. Tiempos para equilibristas", canta Joan Manuel Serrat. Equilibristas, verdaderamente, son los pacientes - y sus médicos. ¿Cómo guiamos a nuestros pacientes más vulnerables, aquéllos que no pueden acceder económicamente a los medicamentos?

En primer lugar, nos aseguramos que esos medicamentos estén correctamente indicados: que sean necesarios y que su uso en ese paciente sea seguro.

En segundo lugar, no hace falta estar desocupado o ser indigente para encontrar barreras en el acceso a los medicamentos, en la Argentina. Pensemos en el ingreso mensual de un jubilado o pensionado. Pensemos en quien trabaja en el sistema informal ("en negro"), sin obra social ni otros derechos.

Los hospitales públicos muestran duramente esas caras y esas historias que conmueven. Recordemos que mientras está internado, un paciente tiene derecho a que sea cubierta toda la medicación al 100%. Pero al irse de alta, o al ser paciente ambulatorio, deberá abonar el 60% de un precio de lista que sube siempre, sin ningún mecanismo de seguimiento, y por supuesto, sin contralor.

Volvamos al actual modelo de "salud-mercado" (por oposición al "modelo sanitario": a cada uno según su necesidad médica). En el primero, rige libremente la ley de oferta y demanda. ¿Libremente? Pensemos de nuevo: la asimetría de información, de poder, y de recursos es enorme, y favorece a la oferta (los laboratorios). La oferta está concentrada (los diez laboratorios de más venta representan más del 50% del mercado, aproximadamente, según los años), y en buena parte, la asignación "libre" de precios encaja perfectamente con un modelo cartelizado (es decir, la competencia no funciona para regular a la baja los precios, sino para mantenerlos elevados, más allá de consideraciones clásicas como "etapa en el ciclo de vida del producto" y otras).
"La oferta" es poderosa: accede a publicidad en medios masivos para promover sus productos (especialmente, los de venta libre, e indirectamente, algunos de venta bajo receta, bajo la cubierta de "educar al público": "muchos hombres sufren andropausia y no lo saben"; "la osteoporosis acecha"...). La oferta presiona al sistema de la "seguridad social" (ah, esos nombres que han perdido todo significado). Algunos de los mecanismos que utiliza "la oferta" para mejorar sus márgenes: reducción del tamaño de envases (de 30 comprimidos, se pasa a 28, 14, 8, etc) con mantenimiento o elevación del precio; introducción de productos completamente innovadores o "nueva entidad molecular", "primero en su clase" (éste es un mecanismo infrecuente: no hay tales hallazgos todos los días); modificaciones menores en la estructura química, que den origen a un fármaco relacionado con el "líder": eso es llamado un "me too" ("yo también), y a veces brinda ventajas ("una sola toma diaria", menos interacciones, mejor perfil de seguridad)... y a veces no. A veces, el gran mérito de un "me too" es... "que es nuestro", que representa el intento de un laboratorio de competir por "la torta" de venta de una clase terapética (antidepresivos, hipocolesterolemiantes, antagonistas de angiotensina II, etc). Otra estrategia es la política de "descuentos" en que se busca "fidelizar la demanda con la marca", o la entrega de "24 envases al precio de 18", con una cierta dosis de compleja evaluación en cuanto a lo impositivo y a los registros de tenencia en farmacia, que dejo para otra ocasión.

La "demanda" tiene muchos actores: el médico, que prescribe, el paciente que compra y paga lo que se le indica ("el que elige no paga, y el que paga no elige", sintetizó el Senador J. Kefauver en los sesenta, en EEUU), y el omnipresente "tercer pagador", que todo lo observa (las recetas son microfilmadas y su contenido se compra y vende en bases de datos de consumo farmacéutico) y que "algo paga", según los casos. Como en todo "sistema biológico", la demanda generalmente no asiste impávida a las iniciativas de la oferta: sólo elige sus respuestas en un marco acotado, y con estrategias generalmente dirigidas al eslabón más débil de la cadena: "contra quien no tiene portaaviones", para decirlo socarronamente; contra el menos poderoso, a quien el tiempo, la enfermedad y la perspectiva de la muerte ya tienen muy presionado: el paciente.

Básicamente, la demanda (sector tercer pagador) elige a veces racionar la cobertura, en formas muchas veces ilegales: denegación de acceso a tratamientos médicamente indicados. Para eso organiza comités, auditorías post-hoc o previas a la entrega del medicamento, o restringe el universo de productos a cubrir mediante un listado (formulario o "vademecum" en su otra acepción: listado) que suele ser taxativo: lo que no figura allí, no se cubre. Nótese que "ya está todo pago", porque la "seguridad social" se financia mensualmente por un descuento en los salarios y las jubilaciones, más una contribución patronal. Entonces, concluyamos que la "seguridad social" es un "sistema de medicina prepaga". ¡Y vaya que está pre-paga!

¿Y a quiénes pertenecen los dineros que ingresan a la "seguridad social"? ¡A los trabajadores! Son ellos quienes apartan de su salario una porción, para cubrir solidariamente a quien pasa por "un día difícil" en su salud. Entonces... ¿por qué motivo uno de los principales operadores de la "seguridad social" (el PAMI) totaliza más del 75% de su historia bajo intervención del Poder Ejecutivo?
Sigamos la ruta del dinero: se efectúa el descuento a los trabajadores (más la "contribución" patronal) y eso va a... a la ANSES - organismo del gobierno - la que a su vez dirige una parte a la SSS, Superintendencia de Servicios de Salud, que a su vez distribuye a las obras sociales. Si no recuerdo mal, la ANSES distribuye directamente al PAMI.

En resumen, todo funciona como un "sistema biológico": altamente adaptativo, para cada acción hay una reacción (sea con "inducción enzimática" o con "modulación alostérica", o "down-regulation").

De nuevo: ¿cómo guiamos a los más vulnerables de nuestros pacientes a través de la "selva" de la ... "seguridad social", de modo que accedan a los medicamentos que legítimamente necesitan?
No hay más remedio: los médicos debemos involucrarnos, en pos del bienestar de nuestros pacientes - y de todos los pacientes:
- Debemos conocer mínimamente los mecanismos de cobertura de las obras sociales, prepagas y del Estado: los rudimentos de la legislación - a los fines de la cobertura, al menos - y los procedimientos, tanto de rutina como "de excepción" (tan poco excepcionales hoy, porque lo excepcional es que cubran a un paciente lo que necesita, sin mayor escándalo ni drama).
- Debemos conocer las escalas de descuento (ej, del PAMI, de IOMA), pero no de memoria, sino en base a la práctica: cualquier Manual Farmacéutico informa si el producto tiene descuento por estos sistemas, y cuánto. A la larga, podríamos reflexionar si adecuar (o no) nuestro patrón prescriptivo a lo que esté mejor cubierto (si encaja con las necesidades del paciente).
- Debemos conocer cómo reclamar efectivamente, y por qué vía: administrativa o mediante recursos de amparo (medida cautelar), que - si el Juez quiere - puede salir firmada "en horas"... o en días, o...
- Debemos sacar nuestra cabeza de la arena: "el tiempo pasa, nos vamos poniendo viejos". Y los pacientes sufren y mueren.

"Te quiero en mi paraíso, es decir que en mi país, la gente viva feliz, aunque no tenga permiso". Mario Benedetti, ¡cuán agradecidos te estamos!

"Corren tiempos fabulosos"... con los jóvenes estudiantes y médicos que veo a diario, estoy seguro que lo serán, y en breve, pero no "para los de siempre, para los mismos de siempre". Tengo mis esperanzas en ellos y ellas - y en todos los "mayores", curtidos y experimentados (profesionales o no), que sin duda estarán dispuestos a orientarlos y darles aliento y apoyo.

Sinceramente,
Pedro Politi

Vademecums: ¿herramienta útil o sólo marketing?

El bolsillo del guardapolvo médico es una maravilla: lapiceras, recetarios, formularios, martillo de reflejos, oftalmoscopio, resultados de laboratorio... hay de todo. Un ocupante frecuente de ese bolsillo es el "vademecum" (sea en versión en papel, o más modernamente, en dispositivos como la Palm o similares).

¿Qué representa el vademecum? Básicamente, uno espera información sobre los medicamentos disponibles. Como expectativa de mínima: presentaciones, formulaciones ("habrá en jarabe?" "hay inyectable intravenoso?"), nombre genérico y de marca, orientación posológica (dosis habituales y máximas; intervalo entre dosis; terapia inicial y de mantenimiento) e indicaciones y contraindicaciones. Sería muy deseable contar con información sobre incompatibilidades, interacciones riesgosas, asociaciones contraindicadas, y un recordatorio sobre las dosis máximas recomendadas, y si el fármaco se metaboliza (via microsomal - y por qué CYP - u otra), si hay tests mandatorios antes de su uso (en particular, farmacogenéticos), recomendaciones de seguridad, información sobre riesgo fetal y en lactancia, ajuste posológico en ancianos u otros subgrupos poblacionales especiales, más la información sobre el perfil de efectos adversos, estratificados por frecuencia y/o por gravedad, con las contramedidas recomendadas.

"Probablemente estoy pidiendo demasiado" (cito la canción de Maná).

La realidad muestra que muchos vademecums son emprendimientos comerciales de índole editorial y de publicidad, los cuales, sometidos a una serie de presiones, y con el imperativo de la ganancia operativa, no pueden/ no saben / no quieren tomar la decisión dura: que la adecuada información al profesional esté por encima de las consideraciones comerciales y de venta. ¿Es posible que la empresa subsista en estas condiciones tan independientes? Depende...
Pero es claro que hay casos en que, para decirlo en las palabras de Serrat, el esfuerzo editorial e informativo "vence la tentación - comercial - sucumbiendo de lleno en sus brazos" (el agregado en letra itálica es mío). Muchos vademecums representan intentos desesperados de recaudar en publicidad, pagada por los laboratorios. Y no tienen forma de ser independientes.

La consecuencia: amplios espacios y páginas dedicadas a una alabanza acrítica de un "producto puaj" o de eficacia dudosa - de un laboratorio que "paga bien" - y "dos líneas" de un producto esencial ("una droga 10" o "una droga 100", en el lenguaje personal, que significa uno de los 10 o 100 productos más valiosos o de uso más frecuente en la práctica profesional - variable según quién sea el profesional y a qué se dedique). Esto es intolerable.

Sólo deberían figurar las indicaciones aprobadas por ANMAT ("gran valor!") y por la FDA y por la EMEA. Se podría indicar con una inicial (A, F, E) qué agencia regulatoria aprobó qué indicación. Definitivamente, no debería alentarse al uso fuera de aprobación ("off label", fuera del etiquetado aprobado).

De ningún modo debería figurar la expresión "producto generalmente bien tolerado". Y se echaría a la basura todo vademecum que incluyese la expresión "efectos adversos: a dosis usuales no presenta".

Lo más grave es que en particular los médicos jóvenes tienen más probabilidad de utilizarlos sin caer en la cuenta que son manipulados. Esa manipulación rinde frutos, porque en el cerebro médico "se pegan" ciertas marcas, y cierta publicidad llamativa - sea directa o encubierta.

Es por eso que ha llegado la hora (siempre fue "la hora", pero ahora debemos reclamarlo) que los vademecums sean sometidos a un riguroso análisis crítico por la autoridad regulatoria nacional - ANMAT - salvo que ésta quiera también abdicar de esa tarea, como lo ha hecho con tantas otras de sus responsabilidades, a lo largo de su vida institucional.

Un ejemplo es el vademecum estadounidense Physician Desk Reference: básicamente, copia el prospecto aprobado por la FDA para cada producto. Esto nos remite nuevamente a la autoridad regulatoria: si los prospectos en la Argentina son materia risible en numerosos casos - por falta de un "Piaget educador" - la ANMAT - que no deje que "las criaturas" - los laboratorios - escriban cualquier cosa en sus prospectos, nada se ganaría con copiar tales prospectos literalmente.

Entonces: prospectos auditados, y vademecums auditados.

Declaro que participo en la redacción de una sección (Oncología) en un vademecum comercialmente disponible en la Argentina, así que me caben las generalidades: éste es un artículo escrito "con conflicto de interés" - me interesa que mejore, y muchísimo, la calidad de los vademecums en particular, y de toda la información y publicidad sobre medicamentos,en general, tanto al público como a los profesionales.

Conferencia de la Dra. Barré-Sinoussi, Premio Nobel de Medicina

Hoy tuvo lugar la conferencia de la Dra Françoise Barré-Sinoussi, laureada con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, en el aula magna de la Facultad de Medicina, UBA.

La Dra Barré-Sinoussi compartió el Premio Nobel con el Dr. Montagner, por el descubrimiento del virus VIH (HIV) como agente etiológico del SIDA.

En lenguaje simple, la ilustre visitante subrayó varios puntos que pueden quedar como enseñanzas importantísimas:
- El equipo de investigación de laboratorio respondió a las inquietudes planteadas por los clínicos a cargo de pacientes. Estos clínicos preguntaban - a comienzos de la década de los ochenta - si la causa de los signos y síntomas de esa "misteriosa enfermedad", el SIDA, sería un retrovirus. Años antes, el Dr. Robert Gallo y su equipo en EEUU habían descripto al menos dos otros retrovirus, citotóxicos para linfocitos T CD4. Y esta "misteriosa enfermedad" se asociaba con una marcada depleción de estos linfocitos. La pregunta era muy razonable.

- Posiblemente a instancias de la Dra, se tomó una temprana: no dejarse limitar en el abordaje inicial. Así, rechazó de plano la opción más simple propuesta ("preguntarle a Robert Gallo") o siquiera restringir su horizonte intelectual a que se tratase de uno de los retrovirus conocidos. "Puede ser cualquier virus. Arrancamos de cero" fue su posición científica.

- Al proponérsele un experimento, la Dra Barré-Sinoussi supo pensar "mecanísticamente": en forma muy inteligente, rechazó comenzar por análisis de la sangre de pacientes con SIDA, "porque estos pacientes ya tenían muy pocos linfocitos T CD4, y por tanto, ¿cómo haríamos para recuperar un virus de los linfocitos, si quedaban tan pocos?". La Dra y el equipo se preguntaron si no habría etapas clínicas más precoces donde rastrear el hipotético virus. La respuesta, afirmativa, fue que habría que ir a buscarlo a los ganglios de pacientes con la entonces llamada "linfadenopatía" asociada. Eso implicaba una biopsia quirúrgica de un ganglio linfático. Se le explicó el plan a un paciente, quien aceptó. El rol de los pacientes queda clarísimo, y reconocido, en aras de un objetivo muy altruista. Fue esa decisión (ir a biopsiar un ganglio, y cultivar para virus, e identificar actividad de transcriptasa reversa) lo que permitió afirmar la hipótesis de etiopatogenia viral. El virus identificado no era ni el HTLV-I ni el HTLV-II descubiertos por Gallo y colaboradores (para eso, ahí sí, pidieron los anticuerpos diagnósticos). Lo denominaron, inicialmente, LAV : virus asociado a linfadenopatía - que en ese entonces era un "síndrome clínico asociado", una etapa evolutiva posible antes de pasar al SIDA - definido entonces en forma clínica y empírica, sin serología (que no había).

- La Dra Barré-Sinoussi explicó la responsabilidad de los científicos investigadores, clínicos, funcionarios, políticos, activistas - en fin, de la comunidad toda - en la puesta en marcha de estos proyectos. Aquí, en nuestro país, un proyecto así de ambicioso no sería posible, dada la decisión política de hundir a la Salud. El reciente recorte presupuestario nacional (en un monto cercano al dedicado a la televisación del fútbol), y el estado de desamparo de la atención de la Salud en diversas regiones del país así lo demuestra. Son décadas de destrucción.

Hoy, funcionarios de la UBA y otros se han reunido en el Aula Magna de la Facultad. En el estrado, o "en primera fila" han aplaudido. Muy poco hacen muchos, más allá de "estar en la foto".

Es nuestra responsabilidad insistir para lograr respuestas y soluciones. Ahora. No mañana; ahora.

O seguiremos viendo pasar la nave.

Cordialmente,
Pedro Politi