lunes, 6 de febrero de 2012

Promoción de usos de medicamentos "fuera de indicación" (off label)

Se atribuye al distinguido médico William Osler la expresión: " el deseo de tomar medicamentos es quizá la característica más importante que distingue al hombre de los animales"  http://www.frasesypensamientos.com.ar/autor/william-osler.html. Examinemos, por extensión, el deseo de prescribir medicamentos, que pareciera satisfacer las inquietudes de algunos/as, quizás....
a) como una forma de vehiculizar su deseo de brindar ayuda en forma inmediata (más inmediata que llegar al fondo de la cuestión con una compleja y delicada evaluación diagnóstica),
b)  como un mecanismo para abreviar la consulta y "librarse del paciente" o "cumplir con el horario" (impuesto por los terceros pagadores, pero aceptado sin chistar porque "así son las cosas aquí"),
c) como una forma de ceder a lobby, presiones, seducciones o marketing (vergonzosas y vergonzantes situaciones todas ellas),
d) como una vía para mejorar la autoestima, auto-declarándose "a la moda" por expandir - por propia decisión - el contexto de uso de un fármaco, más allá de lo que indique la "evidencia clínica",
e) agregue el lector/ la lectora los motivos que le parezcan adecuados.

Por una parte, este artículo irritará a quienes sinceramente buscan "una solución en las fisuras del problema" en un paciente complejo, aquejado de diversas patologías difíciles de manejar o con riesgo importante de interacciones farmacológicas adversas. Pido disculpas por anticipado a todos los/as colegas que honestamente intentan brindar lo mejor para su paciente en estas condiciones. Lo que es merecedor de censura es la aceptación acrítica de los cantos de sirena de la publicidad (venga esta en un material promocional impreso o en formato electrónico, o presentado por un representante de ventas del laboratorio patrocinador, o... presentado por el nuevo tipo de representante de ventas de la industria farmacéutica: el "experto", rápidamente construido y ensamblado por el propio laboratorio, enviado pomposamente "al último congreso" para poder declarar públicamente las bondades del producto en cuestión. En las situaciones que señalo y critico aquí, falta invariablemente la ponderación de riesgos, toxicidades, eventos adversos, limitaciones a la generalización prematura de los datos, llamados a recordar qué preguntas quedan sin respuesta, y por supuesto, los costos. Porque alguien paga la fiesta: en la Argentina, el primer financiador es el bolsillo del paciente, y en segundo lugar, los programas gubernamentales. Siempre, alguien paga.

¿Qué suele decirse en defensa de la prescripción por fuera de las indicaciones aprobadas?  Que en numerosos casos, éstas son anticuadas (en parte, es cierto para varios fármacos aprobados hace muchos años). Que "lo primero es la libertad de prescripción del médico", y que "no hay enfermedades sino enfermos", es decir, la singularidad. Más allá de la amplísima variabilidad de situaciones clínicas posibles, y de la autoridad de que nos hallamos investidos los médicos para decidir (autoridad que conlleva la correspondiente responsabilidad), cabe señalar que "lo primero es el bienestar del paciente" y que hacia ese objetivo debemos apuntar. ¿Qué mejor que ponderar cuidadosamente las opciones terapéuticas, eligiendo la que resulte más adecuada, una vez examinadas la mejor evidencia clínica y la situación particular, individual, de nuestro paciente?

¿Habría forma de examinar si se justifica una indicación "off label"? Opino que sí, con ciertas restricciones. En patologías que amenazan la vida, el costo de oportunidad puede ser elevado, y pudiera suceder que un nuevo fármaco hubiese resultado superior en un ensayo de fase III bien diseñado y conducido, pero faltase la decisión regulatoria. Hay otra situaciones, potencialmente merecedoras de una reflexión especial. Reuní algunas consideraciones, en principio aplicables a la Oncología, en otro blog: http://oncologiapersonalizada.blogspot.com/2010/01/uso-de-drogas-oncologicas-fuera-de.html

¿Cómo se aborda este tema en otros países? En los Estados Unidos de Norteamérica, la agencia regulatoria (FDA) ha prohibido cualquier forma de promoción (incluidas especialmente las presentaciones de "expertos" y de expertos) de usos o indicaciones por fuera de lo aprobado en el prospecto; de ahí la expresión "off label" (fuera de prospecto). Las sanciones son severas, incluyendo multas importantes, y para los laboratorios, en algunos casos, la obligación de enviar una carta a todos los médicos registrados en el país ("Dear Doctor"...), retractándose y pidiendo disculpas.

Esta obligación se extiende también a las publicaciones independientes, o potencialmente independientes. Un grupo que concita preocupación es el de los vademecums. Estas publicaciones, en el formato impreso o electrónico, no tienen contralor externo en la Argentina (no es el único caso), y no raramente, muchos de ellos incurren en la "consagración" de usos de fármacos por fuera de indicaciones aprobadas, reforzando así un mal servicio a los médicos y una verdadera "contaminación ambiental" en la información que algunos colegas usan (lamentablemente) como única o principal fuente para la toma de decisión terapéutica.

En años recientes, numerosas sociedades profesionales médicas vienen implementando progresivamente una política de requerir declaraciones de conflicto de interés a quienes presenten ponencias en sus actividades científicas y educacionales. Este es el comienzo de un camino de mayor transparencia.

Pero el mejor resultado se obtendrá, sin duda, con la educación continua, iniciada en el pregrado y mantenida durante toda la vida profesional: un entrenamiento en el análisis crítico de la evidencia, una "gimnasia" de lectura inteligente de ensayos clínicos y una mente despierta para plantear las preguntas que correspondan.

Finalmente, hago mi propia declaración de conflicto de interés: soy profesor universitario de Farmacología en la Facultad de Medicina de la UBA, dicto cursos para estudiantes y realizo presentaciones en cursos y congresos, sobre temas de mi especialidad. Adicionalmente, participo o dirijo cursos de actualización profesional a distancia en Oncología Clínica.

Educación, educación, educación.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi


viernes, 27 de enero de 2012

Auto-monitoreo de anticoagulación por el paciente: ¿Ud lo haría...bien?

Es fascinante la posibilidad de brindar cada vez más participación al paciente en su propia terapia. Con mayor comprensión, participación y compromiso del paciente, son esperables tanto una superior "alianza terapéutica" con los profesionales de la salud como un mejor resultado a largo plazo, y un grado más elevado de satisfacción del paciente. Estas pautas son reconocidas en la terapia insulínica de la diabetes mellitus, por ejemplo.

¿Sería posible llevar esto al manejo cotidiano de la anticoagulación oral? Generalmente, el paciente debe hacer visitas al consultorio médico para su evaluación clínica y control del laboratorio general y de hemostasia, de modo de ajustar la dosis. Y esto, repetidamente. De hecho, uno de los "puntos de venta" de diversas terapias orales que compiten con la warfarina y el acenocumarol (rivaroxaban, dabigatran, entre otros, analizados en una previa entrada en este blog: http://farmacoymedicina.blogspot.com/2011/04/inhibidores-orales-de-trombina-y-de.html),
precisamente hace hincapié sobre lo innecesario de los controles de laboratorio.

Por estos motivos, resulta adecuado examinar la posibilidad de transferir al paciente (adecuadamente educado y entrenado a tal fin, y con motivación y medios suficientes para la tarea) una buena parte del ajuste periódico de dosis de warfarina.

Estas iniciativas (muy probablemente originadas con la idea de reducir costos en la atención de la Salud) tienen beneficios y riesgos, y requieren ser examinadas en ensayos clínicos controlados, como todo nuevo abordaje terapéutico.

Un reciente meta-análisis publicado en The Lancet evaluó un total de 11 ensayos aleatorizados, con más de 6400 pacientes incluidos y 12.800 personas-año de seguimiento, y mostró una significativa reducción (49%) en el riesgo de eventos tromboembólicos en el grupo auto-monitoreado, pero sin diferencia significativa en el riesgo de sangrado mayor. Llamativamente, los pacientes de 55 o menos años de edad y los pacientes con válvulas mecánicas fueron los subgrupos con mayor reducción en el riesgo de eventos tromboembólicos (hazard ratio 0.33 y 0.52, respectivamente). En el subgrupo (n=99) de pacientes de 85 o más años de edad, no hubo diferencias en eficacia ni en sangrado con el auto-monitoreo. Enlace al resumen: http://www.lancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61294-4/fulltext

Algunas consideraciones: auto-monitoreo no es sinónimo de auto-control. Se requiere supervisión médica adecuada para la toma de decisiones. No todos los pacientes se hallan en posición (o en condiciones) de realizar el auto-monitoreo (por ejemplo, pacientes con deterioro cognitivo, múltiples medicaciones, interacciones farmacológicas importantes, en uso de fármacos que causen somnolencia o alteren la memoria, etc).

Adicionalmente, un abordaje validado en ensayos clínicos controlados no necesariamente traslada su rendimiento a la comunidad en general: los pacientes "de la vida real" generalmente resultan más complejos y tienen más co-morbilidades que aquéllos que han cumplido con los estrictos criterios de inclusión en un ensayo clínico.

¿Será el auto-monitoreo una respuesta válida para aumentar la costo-efectividad y la eficacia de la anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K, visto el elevado costo de las alternativas recientemente incorporadas al mercado? ¿Será la economía la fuerza que lleve a la Medicina a asignar un rol más activo a los pacientes? ¿Qué opinan los lectores?

Cordiales saludos,
Dr. Pedro Politi

viernes, 20 de enero de 2012

Terapia exclusivamente oral para hepatitis C crónica: una nueva era

Los años recientes han traído importantes progresos en la terapia de la hepatitis C crónica: la disponibilidad de dos nuevos inhibidores de proteasa activos por vía oral (telaprevir y boceprevir), en adición al esquema estándar (interferón alfa pegilado - peginterferón - más ribavirina oral, típicamente, por 48 semanas), dio origen a esquemas terapéuticos de tres drogas que aumentaron la tasa de respuesta viral sostenida, y en algunos casos, permitieron acortar la duración total del tratamiento.
Para un comentario previo sobre telaprevir y boceprevir en este blog, leer: http://www.blogger.com/blogger.g?blogID=5433133314175044101#editor/target=post;postID=3547543662648826072


Los avances no se detienen en este punto: un ensayo clínico recientemente publicado en The New England Journal of Medicine da cuenta de la inédita posibilidad de obtener respuestas virales sostenidas en pacientes cuyo tratamiento con interferón y ribavirina hubiese fracasado: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1104430?query=featured_home
Esto se logró con la combinación de dos fármacos experimentales, por vía oral, y sin el uso de peginterferón ni ribavirina. Los fármacos son: un inhibidor de la proteasa viral NS3 (asunaprevir), más un inhibidor de la polimerasa viral.(daclatasvir, también caracterizado como "inhibidor del complejo de replicación viral") La publicación los cataloga de "antivirales directos", por oposición al efecto indirecto del interferón (actividad de citoquina que induce la expresión de numerosos genes, que a su vez, montan una respuesta inflamatoria y antiviral).

Cabe señalar que la mayor parte de las respuestas virales sostenidas son duraderas, por lo que conceptualmente, la terapia se halla más cerca de curar la infección por hepatitis C.

Los resultados son comentados y puestos en perspectiva en un interesante editorial, en el mismo número: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1113272?query=featured_home
El título del editorial rotula de "momento histórico" al panorama abierto por el ensayo clínico mencionado: la posibilidad cercana de obtener la curación de la hepatitis C crónica (especialmente, de la asociada con el genotipo 1, más difícil de tratar) con una adecuada combinación de fármacos por vía oral, sin la toxicidad sistémica del interferón y la ribavirina, responsables de abandonos de tratamiento y de deterioro de la calidad de vida.

Aún faltan numerosos ensayos clínicos adicionales, para definir combinaciones óptimas, y para comparar estas terapias orales combinadas con el estándar de peginterferón + ribavirina. También se hace necesario valorar los riesgos y toxicidades, especialmente a mediano y largo plazo.

Hay expertos en el tema, y a ellos se debe recurrir para una información más detallada. Estos productos son aún experimentales, y no están disponibles para su uso en la práctica clínica habitual, por los motivos señalados arriba. Además, es mucho menos importante "qué producto lo logra" que la "prueba de concepto" generada. Habrá (y hay) varios productos para cada nueva clase terapéutica, y ésta es también otra buena noticia: la fiebre de fusiones y adquisiciones generadas por estas novedosas terapias selñala un inteerés sostenido en el desarrollo en este campo. Para los pacientes, el mensaje es doble: hay novedades en camino, y posiblemente, los precios sean elevados (no se puede esperar menos de Big Pharma).

De todos modos, hay un motivo para mirar el futuro con esperanza.

Cordialmente,
Dr. Pedro Politi